徐亮，马刚，葛春林，陈秀秀，宋少伟，许元鸿，郭克建，刘哲

（中国医科大学附属第一医院胰胆外科，沈阳 110001）

消化系统恶性肿瘤合并抗利尿激素分泌异常综合征的临床分析

徐亮，马刚，葛春林，陈秀秀，宋少伟，许元鸿，郭克建，刘哲

（中国医科大学附属第一医院胰胆外科，沈阳 110001）

探讨消化系统恶性肿瘤合并抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）的诊治方法。回顾性分析13例消化系统恶性肿瘤合并SIADH患者的诊治过程。根据患者不同的血钠水平给予不同治疗方案，低钠血症及其引起的临床症状得到明显的改善。消化系统恶性肿瘤合并SIADH在临床上非常少见，大多数患者发现时已是肿瘤晚期，及时恰当的诊治有利于提高患者的生存质量及预后。

消化系统恶性肿瘤；抗利尿激素分泌异常综合征；治疗；生存质量；预后

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抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inap⁃propriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）是由于多种原因引起抗利尿激素分泌异常增多或其活性增强，导致水潴留、尿钠排出增加、尿渗透压增加、稀释性低钠血症、血浆渗透压降低等临床表现的一组综合征［1⁃2］。消化系统恶性肿瘤合并SIADH在临床上非常罕见，国内外报道较少。本研究收集我院于1995年1月至2015年5月收治的13例消化系统恶性肿瘤合并SIADH患者的临床资料，探讨其临床特点和诊治方案。

1　材料与方法

1.1临床资料

收集我院于1995年1月至2015年5月收治的13例消化系统恶性肿瘤合并SIADH病例共13例，其中男6例，女7例，平均年龄62（49～89）岁。本组13例患者中，结肠癌4例，肝癌1例，十二指肠癌2例，胆管癌1例，胰腺癌2例，直肠癌2例，胆囊癌1例。血钠低于122 mmol/L（血钠参考值137.0～147.0 mmol/L）的患者6例，血钠为122.1～131.9 mmol/L的患者7例。

本组患者均有与低钠血症一致的临床症状：13例均出现腹胀和四肢乏力，10例伴有恶心呕吐，5例伴有吸收不良性腹泻，6例出现组织水肿、体质量增加，4例出现神经精神症状，头痛头晕、嗜睡甚至昏迷，1例出现言语不清、构音障碍、视物旋转。13例患者早期均未出现水肿，但有6例肿瘤晚期患者出现不同程度的水肿，甚至胸水或腹水。所有患者均行血清钠、血浆渗透压、尿钠、尿渗透压检查、血皮质醇、血促肾上腺皮质激素、血清抗甲状腺球蛋白抗体、血清抗甲状腺微粒体抗体、血清促甲状腺激素、血清游离四碘甲状腺原氨酸、血清游离三碘甲状腺原氨酸检查，且行肝、肾功能检查以及心功能评价。结合临床症状及实验室检查并排除其他原因所致的低钠血症，本组13例患者均被确诊为SI⁃ADH。

1.2治疗方法

本组13例患者先根据公式计算出需要补充的总钠量，总钠量（mmol）=［血钠正常值（142 mmol/L）-血钠测得值（mmol/L）］×体质量（kg）×0.6（女性为0.5）。首日补充约1/2钠缺失量和生理日需要量4.5 g，其中缺失量以3%氯化钠高渗液补充，24 h内分2～3次完成，其余以等渗生理盐水补充，次日补充另外一半钠。本组13例患者经过上述常规补钠，血钠水平均无明显升高。通过限制入液量（入液量＜1 000 mL）和继续常规补钠后，7例中度低钠血症患者的血钠水平均升高至正常范围，但6例重度低钠血症患者的血钠水平仅略有升高。5例重度低钠血症的患者分别每日1次口服托伐普坦3.75 mg和继续常规补钠后，血钠水平最终上升至正常范围。1例重度低钠血症的患者行根治性手术后，血钠水平也上升至正常范围。本组1例胆囊癌患者行根治性手术治疗，1例胰腺癌患者行胆囊切除、胃空肠、肝总管空肠Roux⁃en⁃Y吻合的姑息性手术治疗，1例十二指肠癌患者行放疗，1例直肠癌患者和1例结肠癌患者行化疗，其余8例患者仅行对症支持治疗。

2　结果

本组13例患者血钠均纠正至正常水平。本组13例患者均随访至生命终点。其中，4例结肠癌、1例肝癌、2例十二指肠癌、1例胆管癌、2例胰腺癌、2例直肠癌患者均死于肿瘤晚期；1例胆囊癌患者行胆囊癌根治性手术，最终死于肝功能衰竭。13例患者生存时间1～10个月，平均3.8个月。

3　讨论

SIADH首先在支气管肺癌患者中发现，又称Schwartz⁃Batter综合征［3］。SIADH多继发于中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、药物、手术等，起病隐匿，症状及体征无特异性，易被原发病的表现掩盖［4］。因为恶性肿瘤多需要进行外科治疗，在治疗过程中出现的低钠血症往往被认为是代谢紊乱所致，所以当恶性肿瘤合并SIADH时，外科医生往往对SIADH认识不足，容易错失诊疗的最佳时间、延误病情。恶性肿瘤合并SIADH少见，其中最常见的是小细胞肺癌合并SIADH，但其发病率也仅为9.1%［5］，消化系统恶性肿瘤合并SIADH则更为罕见。

研究［6］证实小细胞肺癌细胞能产生抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）或心房钠尿肽，从而导致低钠血症。此外，LEE等［7］发现注射了鳞状细胞癌细胞的小鼠下丘脑产生很多神经肽Y，神经肽Y能刺激产生ADH。因此，恶性肿瘤引起SIADH的机制可能与这些肿瘤细胞直接或间接产生ADH或类ADH物质、导致异源性ADH增加有关。由于ADH增加，肾脏集合管和远曲小管重吸收水增加，使尿量减少、尿钠增加、尿渗透压增高，继而引起稀释性低钠血症、血浆渗透压降低，严重者可导致脑水肿、循环衰竭，甚至死亡［8］。

本组13例消化系统恶性肿瘤合并SIADH患者临床表现均无特异性，主要表现为低钠血症和水潴留的相关症状。轻度低钠血症可无临床症状，重度低钠血症可出现头痛、嗜睡、乏力、肌肉痉挛、精神紊乱、抽搐、反应迟钝、甚至昏迷。此外，本组9例患者出现与低钠血症相一致的低氯血症、稀释性低肌酐、低尿素氮，这与THAJUDEEN等［9］报道的相一致。提示若临床上出现低钠血症同时伴有低氯血症、稀释性低肌酐、低尿素氮，应该高度怀疑SIADH。SIADH应与脑性盐耗综合征相鉴别。脑性盐耗综合征也主要表现为低钠血症和尿钠增高，但其血容量减少，给予补水、补钠治疗有效。

本组7例中度顽固性低钠血症的患者，单纯补钠治疗后血清钠均无明显变化。当分别给予限水治疗后，血清钠明显上升，患者低钠血症的临床症状趋于缓解。本组6例重度顽固性低钠血症的患者，即使限水补钠治疗后血清钠也无明显变化，低钠血症的临床症状无好转。当给予其ADH受体拮抗剂治疗或根治性手术治疗后，患者的血清钠明显上升，低钠血症的临床症状明显好转。因此，SIADH的治疗可根据低钠血症的程度选择合适的治疗方法，轻、中度低钠血症可行限水补钠治疗，重度低钠血症可选择ADH受体拮抗剂治疗或手术治疗［6］。然而，消化系统恶性肿瘤合并SIADH进行限水治疗往往难以实现，这区别于其他合并SIADH的恶性肿瘤。因为其常常发生于肿瘤晚期，此时患者常常合并肠梗阻或进食困难，需要进行静脉营养、补液等对症支持治疗，其补液总量远超1 000 mL，而且长期限水治疗也将降低生存质量。因此，由消化系统恶性肿瘤引起的SIADH可使用ADH受体拮抗剂治疗［10］。ADH受体拮抗剂主要包括考尼伐坦、托伐普坦、莫扎伐普坦，这些药物安全可靠、起效迅速，并可联合化疗药使用［11］。理论上恶性肿瘤合并SIADH患者行根治性手术后可以消除SIADH一系列症状，但目前临床上报道的病例多属于肿瘤晚期，适合根治性手术治疗的病例极少。

血清钠低于120 mmol/L时应积极补充浓氯化钠溶液，最好先将血清钠提高到125 mmol/L。急性低钠血症（＜48 h）时，迅速纠正低钠血症很少发生脱髓鞘改变，迅速提高血清钠4～6 mmol/L可以防止脑疝、神经损伤等由急性低钠血症造成的严重并发症。伴有严重症状的患者，可以静脉输入3%的浓氯化钠溶液每次100 mL，每天最多3次，每次时间＞10 min。症状较轻的患者，可以按0.5～2 mL·kg-1·h-1的速度输入3%的浓氯化钠溶液。严重慢性低钠血症（＞48 h）患者的脑细胞已经适应低渗状态，迅速纠正低钠血症很可能导致渗透性神经脱髓鞘综合征，此时提高血清钠不要超过4～8 mmol/L［12］。

合并SIADH的恶性肿瘤患者病情复杂、预后很差，这与恶性肿瘤本身有关，而与低钠血症的严重程度无明显关系，但低钠血症能影响预后［13］。为此，提高临床医生对SIADH的认识并给予恰当的治疗尤为关键，有助于减轻痛苦，提高生存质量，延长生存时间。对于原因不明的SIADH，不能排除恶性肿瘤的可能性。

［1］CHEN S，ZHAO JJ，TONG NW，et al.Randomized，double blinded， placebo⁃controlled trial to evaluate the efficacy and safety of tolvap⁃tan in Chinese patients with hyponatremia caused by SIADH［J］.J Clin Pharmacol，2014，54（12）：1362-1367.DOI：10.1002/jcph.342.

［2］PRENEN K，PRENEN H.Oncological emergencies associated with gastrointestinal tumors［J］.Ann Gastroenterol，2015，28（4）：426-430.

［3］SCHWARTZ WB，BENNETT W，CURELOP S，et al.A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappro⁃priate secretion of antidiuretic hormone.1957［J］.J Am Soc Nephrol，2001，12（12）：2860-2870.

［4］CASTILLO JJ，VINCENT M，JUSTICE E.Diagnosis and manage⁃ment of hyponatremia in cancer patients［J］.Oncologist，2012，17（6）：756-765.DOI：10.1634/theoncologist.2011⁃0400.

［5］WANG X，LIU M，ZHANG L，et al.Syndrome of inappropriate antid⁃iuretic hormone secretion：a poor prognosis in small⁃cell lung cancer［J］.Arch Med Res，2016，47（1）：19-24.DOI：10.1016/j.arc⁃med.2015.12.006.

［6］BERARDI R，RINALDI S，CARAMANTI M，et al.Hyponatremia in cancer patients：time for a new approach［J］.Crit Rev Oncol Hema⁃tol，2016，102：15-25.DOI：10.1016/j.critrevonc.2016.03.010.

［7］LEE JH，CHA MJ，CHOI SH，et al.Neuropeptide Y immunoreactivi⁃ty and corticotropin⁃releasing hormone mRNA level are increased in the hypothalamus of mouse bearing a human oral squamous cell car⁃cinoma［J］.Neuropeptides，2004，38（6）：345-350.DOI：10.1016/j. npep.2004.07.004.

［8］MATWIEJCZUK S，PUSKULLUOGLU M，ZYGULSKA AL.Onco⁃logical emergencies：syndrome of inappropriate antidiuretic hor⁃mone secretion（SIADH）［J］.Przegl Lek，2014，71（10）：541-543.

［9］THAJUDEEN B，SALAHUDEEN AK.Role of tolvaptan in the man⁃agement of hyponatremia in patients with lung and other cancers：current data and future perspectives［J］.Cancer Manag Res，2016，8：105-114.DOI：10.2147/CMAR.S90169.

［10］TAMURA T，TAKEUCHI K.Small cell gall bladder carcinoma complicated by syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone（SIADH）treated with mozavaptan［J］.BMJ Case Rep，2013；2013.DOI：10.1136/bcr⁃2013⁃010039.

［11］PLATANIA M，VERZONI E，VITALI M.Hyponatremia in cancer patients［J］.Tumori，2015，101（2）：246-248.DOI：10.5301/tj.50 00257.

［12］VERBALIS JG，GOLDSMITH SR，GREENBERG A，et al.Diagno⁃sis，evaluation，and treatment of hyponatremia：expert panel recom⁃mendations［J］.Am J Med，2013，126（10 Suppl 1）：S1-S42.DOI：10.1016/j.amjmed.2013.07.006.

［13］SHEPSHELOVICH D，LEIBOVITCH C，KLEIN A，et al.The syn⁃drome of inappropriate antidiuretic hormone secretion：distribution and characterization according to etiologies［J］.Eur J Intern Med，2015，26（10）：819-824.DOI：10.1016/j.ejim.2015.10.020.

（编辑陈姜）

Clinical Analysis of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone Syndrome in Malignant Tumor of Digestive System

R735

A

0258-4646（2016）12-1142-03

10.12007/j.issn.0258⁃4646.2016.12.020

辽宁省自然科学基金（2013021063）；辽宁省教育厅科学研究一般项目（L2013308）

徐亮（1990-），男，硕士研究生.

马刚，E-mail：magang@mail.cmu.edu.cn

2016-10-12

网络出版时间：