张波 周旭晨



《2016年欧洲心脏病学会肿瘤治疗与心血管毒性声明》解读

张波 周旭晨

肿瘤； 心血管疾病； 化学药物治疗； 放射治疗

心血管疾病与肿瘤是全球负担最大的两个慢性疾病。近年研究表明，心血管疾病-肿瘤的研究焦点已从对单一疾病的预防和治疗转为对两者之间潜在关系的探讨[1]。肿瘤和心血管疾病常伴有共同的危险因素，肿瘤患者生存时限的延长造成了心血管疾病发病率和死亡率的升高；同时肿瘤的化学和放射治疗相关的心血管毒性也是关注的重点。鉴于肿瘤患者的特殊性，产生了新兴的交叉学科——肿瘤心脏病学。2016年8月28日欧洲心脏病学会(ESC)肿瘤治疗和心血管毒性协作组编写了肿瘤心脏病学领域首部纲领性指南文件《2016年ESC肿瘤治疗与心血管毒性声明》[2]。该声明从抗肿瘤药物引起心血管毒性的病理生理到防治做出了总结，并对诊治及慢性期的管理策略做出了规范和建议，对肿瘤患者心血管疾病的预防和诊疗有重要指导意义。

1 心功能评价是重中之重

抗肿瘤治疗最常见和较严重的心脏毒性表现是心力衰竭，可增加肿瘤患者患病率和死亡率，尤其是既往有心血管疾病风险的老年患者[3]。左心室功能不全的发生率与不同化疗药物的种类及剂量相关(如蒽环类、烷化剂等)[4]。若已知所使用的化疗药物具有心脏毒性，应严格控制肿瘤患者的心血管疾病风险因素，监测心功能变化。若确认患者左心室射血分数小于50%和(或)降低幅度大于10%，在没有禁忌证的前提下，应积极推荐使用血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB)联合 β阻滞药预防心功能进一步恶化。

2 强化冠状动脉疾病的防治

抗肿瘤的化学治疗是冠状动脉疾病的危险因素，可以导致心肌缺血甚至心肌梗死，其机制包括内皮损伤造成的冠状动脉痉挛和急性血管栓塞、慢性脂代谢异常继发的早期动脉粥样硬化[3,5-6]。因此，对心肌缺血的临床评估和检查是诊断隐匿性冠状动脉疾病的关键，尤其是应用嘧啶类似物治疗的患者。不建议常规做冠状动脉痉挛的药物激发试验，若考虑存在冠状动脉痉挛，可以考虑使用硝酸酯类和(或)钙通道阻滞药(calcium channel blockers，CCB)类药物，同时强调门诊随访识别远期损伤。

肿瘤合并冠心病患者，可以借鉴《2016年美国心血管造影与介入学会(SCAI)肿瘤心导管专家共识》[7]。不建议合并稳定型心绞痛患者行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)等积极血运重建治疗。合并急性冠状动脉综合征患者，如恶性肿瘤进一步恶化和扩散，酌情选择行PCI。如肿瘤可以治愈或控制，冠状动脉旁路移植术也是适用的。合并急性ST段抬高心肌梗死，尽管死亡率高，直接PCI仍是最优先的选择。建议尽量选用经桡动脉入径，PCI时选用裸金属支架或新一代药物洗脱支架。强调血流储备分数在PCI策略中的应用，同时评价抗栓药物包括双联抗血小板药物的抗栓和出血平衡获益/风险比。

3 重视放射治疗对心瓣膜病的影响

有研究显示，放射性相关瓣膜病的发生率约为10%，主要机制是纤维化和钙化[8]。化疗药物并不直接影响心脏瓣膜。肿瘤患者发生瓣膜疾病的原因还包括既往存在瓣膜病变、感染性心内膜炎和继发性左心功能不全。该声明推荐超声心动图作为诊断及随访此类患者的检查手段，尤其是放射野累及心脏的患者。若需更换瓣膜治疗，推荐经导管主动脉瓣置换术。

4 突出抗肿瘤治疗对QT间期的影响

许多抗肿瘤的化学药物可以导致缓慢及快速性心律失常，在接受治疗的肿瘤患者中，有16%～36%可发生心律失常[9]。因此，该声明推荐所有的患者皆应监测心电图和QT间期，尤其既往有QT间期延长、心脏病、服用导致QT间期延长的药物、心动过缓、甲状腺功能不全或电解质紊乱等病史的患者。同时应避免出现低血钾和极度心动过缓等诱发尖端扭转型室性心动过速的因素，尽量避免使用导致QT间期延长的药物，若发现QTc间期>500 ms，ΔQT间期延长超过60 ms或者心律不齐，应考虑停药或者改变给药方式。心房颤动(房颤)和心房扑动的治疗仍需权衡出血和血栓情况。

5 肿瘤患者应继续积极控制高血压病

高血压病也是肿瘤患者的常见合并疾病，亦可引发肾肿瘤。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体是肿瘤血管形成过程中的重要调节因子。VEGF抑制药导致新发高血压病或难以控制高血压病的发生率为11%～45%[10]。该声明建议按照目前指南合理控制高血压病，同时强调抗肿瘤期间监测血压，防止心脏并发症的发生。ACEI/ARB、β阻滞药和二氢吡啶类CCB是优选的抗高血压药物。因药物相互作用，不推荐应用非二氢吡啶类CCB。若血压控制不理想，在调整降压药物及剂量的同时，应考虑VEGF抑制药的不良反应，酌情减量或暂时停用。

6 肿瘤患者血栓疾病的防治策略仍需进一步规范

肿瘤细胞可通过促凝、抗纤溶和促凝集活性，释放促炎和促血管形成细胞因子、细胞黏附分子与血管和血细胞相互作用，从而诱发凝血。肿瘤患者动脉血栓事件的发生率为1%[11]，主要与房颤或应用VEGF抑制药有关。对发生动脉血栓栓塞的肿瘤患者，目前临床处理的方式仍不理想，应综合多学科意见，尤其是肿瘤心脏病学方面的团队建议，更好地使用抗栓、溶栓和(或)血管内干预治疗。住院患者静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism ，VTE)的发生率达到20%，但并未受到重视，尤其对无症状的VTE防治策略目前仍不明了[12]。对有症状的VTE，目前建议继续遵循临床常规的VTE治疗方案。鉴于恶性肿瘤是VTE复发的高危因素，该声明推荐对已知VTE患者行抗凝治疗，直至肿瘤治愈；对已接受抗凝治疗的VTE患者，则需根据预期寿命及出血风险，定期评估抗凝风险与获益，以调整治疗方案。

7 重视肿瘤患者的周围血管病和卒中的防治

治疗慢性粒细胞白血病的抗肿瘤药物(如 Nilotinib等)可引发严重的下肢外周血管疾病(peripheral arterial disease ，PAD)，发病率高达30%[13]。尤其放射治疗纵隔、子宫颈或者头颅，可使卒中风险增加1倍[14]。该声明积极推荐评估 PAD 基线风险且控制高危因素，规律随访。若已经出现 PAD 症状，则考虑应用抗血小板药物。对严重PAD患者，应由血液病学、血管外科学及肿瘤心脏病学等多学科会诊进行个体血运重建治疗。对于行头颈部肿瘤或淋巴瘤放射治疗的患者，可以考虑超声监测颅内血管情况。

8 肺动脉高压

尽管抗肿瘤药物形成肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)的发生率比较低，但服用某些抗肿瘤药物和干细胞骨髓移植治疗后仍会造成严重影响。对服用潜在致肺动脉压力升高的抗肿瘤药物患者，该声明建议定期复查超声心动图，以早期发现右心负荷增加征象，必要时行右心导管检查。鉴于早期PAH发病后停止相关抗肿瘤药物或更换药物可以逆转PAH，该声明建议血液病学、肿瘤学等多学科会诊，评估停用或更换相关抗肿瘤药物的获益与风险。

9 心包疾病

急性心包炎临床少见，主要与蒽环类、环磷酰胺等药物有关，常与心包及纵隔肿瘤伴随出现。该声明强调超声心动图对疑诊化疗药物相关心包疾病的诊断作用。接受大剂量放射治疗患者的缩窄性心包炎发生率为20%[15]。对少量心包积液患者，可对症应用非甾类抗炎药物，大量心包积液或血流动力学不稳时，则需考虑心包穿刺。

该声明强调需重视抗肿瘤治疗合并心血管疾病的特殊人群包括儿童、老年及孕妇。强调预防和缓解抗肿瘤治疗带来的心脏毒性尤其是特殊药物导致的心脏毒性的重要性。肿瘤心脏病学是一门新兴的交叉学科。由于既往心血管领域的经典研究均将恶性肿瘤排除在外，循证医学证据十分有限，因此，亟需多学科的合作努力，进一步规范和完善肿瘤心脏病的防治策略。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.008

116011 辽宁大连，大连医科大学附属第一医院心内科

·指南解读·

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2016-09-27)