韩雅玲



《2016年美国心脏病学会/美国心脏协会冠心病患者双联抗血小板治疗疗程指南更新》解读

韩雅玲

双联抗血小板； 冠心病； 指南解读

双联抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy，DAPT)已成为接受支架置入的经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后患者管理的基石，能够有效降低支架内血栓发生风险[1-2]。阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂是目前PCI患者DAPT的金标准，可以显著降低不良心血管事件的发生率，所以在国内外指南中均被列为Ⅰ类建议[3-8]。但对DAPT的最佳持续时间一直存在争议，不适当地缩短DAPT疗程可能会使患者缺血风险增加；而随着DAPT疗程的延长，一方面患者的治疗费用增加，依从性降低，另一方面患者的出血风险也相应增加，同时还可能会影响非心脏外科手术的实施[9]。因此，支架置入后DAPT的疗程需充分评估其获益与风险。

最近，美国心脏病学会(American college of cardiology，ACC)与美国心脏协会(American heart association，AHA)联合颁布了一项关于DAPT疗程指南的更新[10-11]。该指南对ACC和AHA过去发表的6项指南DAPT建议进行了更新。本文结合目前最新临床研究，解读指南的主要更新内容。

1 优化DAPT疗程的循证医学证据

近年有关DAPT疗程最佳时长的临床研究结果仍不一致[12-14]。支持延长DAPT疗程者鉴于PCI术后内皮修复特点，认为罪犯血管和(或)非罪犯血管动脉粥样硬化的不断演进和内皮修复的相对迟缓导致冠心病患者面临远期主要不良心脑血管事件风险，因此DAPT疗程应持续≥12个月，证据支持包括DES-LATE[15]、PEGASUS-TIMI 54[16]和DAPT[17]等研究；支持缩短DAPT疗程者主要考虑此疗法可减少患者的出血等不良事件风险，新一代药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)诱发支架内血栓的概率已明显下降，并考虑到新型口服抗血小板药物抑制血小板的作用显著增强，因此认为DAPT疗程可≤12个月，证据来源包括PRODIGY[18]、ITALIC[19]和I-LOVE-IT 2[20]等研究。

DAPT研究[17]旨在评价置入DES的患者在接受DAPT(阿司匹林+噻吩吡啶类药物)12个月后，在阿司匹林基础上随机接受噻吩吡啶类药物或安慰剂治疗18个月的疗效及安全性。对9961例患者进行的分析提示，与安慰剂组相比，噻吩吡啶类药物组患者支架内血栓、主要不良心脑血管事件、心肌梗死发生风险均降低，而全因死亡和中重度出血风险增高。基于DAPT研究队列分析，Yeh等[21]提出了DAPT风险评分，用于识别PCI术后长期DAPT可能获益的人群。对于PCI术后1年内未发生过中重度严重出血或缺血事件的患者，DAPT评分≥2分提示延长DAPT疗程有利于提高患者获益风险比，DAPT评分<2分则提示延长DAPT疗程对于提高患者获益/风险比无益处。但是，临床上在确定抗血小板治疗策略时，不仅要考虑患者的风险分层，还要多方面地考虑其他因素而给予个体化治疗。此外，DAPT研究中包含了许多应用第一代DES(目前已退市)的患者，且P2Y12抑制剂全部使用氯吡格雷或普拉格雷，是否并适合于当代中国人群的抗栓实践尚有待研究。

PEGASUS-TIMI 54研究[16]入选了31个国家1145个中心21 162例既往1～3年内有心肌梗死史、年龄>50岁的稳定性冠心病并且合并至少一项动脉粥样硬化血栓性危险因素(年龄≥65岁、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠状动脉疾病或慢性非终末期肾功能不全)患者，随机分入替格瑞洛60 mg、每日2次+阿司匹林组，替格瑞洛90 mg、每日2次+阿司匹林组和安慰剂+阿司匹林组，评估阿司匹林基础上加用替格瑞洛，并延长治疗时间(12～24个月)是否能降低主要不良心脑血管事件发生率。研究发现，延长DAPT疗程可显著降低不良心脑血管事件发生风险(替格瑞洛延长治疗60 mg与90 mg的获益一致)，还可降低支架内血栓风险。长期获益亚组分析显示，替格瑞洛+阿司匹林长期治疗可为患者带来持续获益，即延长治疗第1年及后续2～3年，可分别使主要疗效终点发生风险降低16%和15%[16,22-23]。另外，延长DAPT疗程虽增加了TIMI主要出血发生风险，但并不增加致死性出血或颅内出血风险[16,23]。需要强调，该研究入选的是既往有心肌梗死史合并糖尿病、肾病、多支病变及再发心肌梗死的缺血事件高危患者，故并非所有心肌梗死患者都能从替格瑞洛延长治疗中获益，临床实践中是否延长DATP疗程需要平衡获益/风险比而进行。

新近研究支持第二代DES置入术后DAPT疗程可能缩短。ITALIC试验[19]采用第二代DES(Xience V)对DAPT疗程进行研究，共入选2031例患者，随机对照6个月及24个月DAPT的临床效果。结果表明，即使是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，无论在缺血事件还是出血事件，6个月DAPT与24个月DAPT均差异无统计学意义。SECURITY试验[24]对置入第二代DES的1399例稳定型或不稳定型心绞痛患者进行研究，比较6个月与12个月DAPT的临床终点。结果亦表明，6个月的DAPT疗效不劣于12个月的DAPT。由笔者主持开展、国内32家中心参与的I-LOVE-IT 2研究[20]，共入选2737例符合冠状动脉DES置入术标准的、接近临床实践“真实事件”的冠心病患者，接受新型生物可降解聚合物涂层钴铬合金雷帕霉素(西罗莫司)洗脱支架(BP-SES)或永久性聚合物涂层钴铬合金西罗莫司洗脱支架治疗。结果表明：经过18个月临床随访，BP-SES患者接受6个月DAPT的净不良心脑血管事件(7.8%比7.3%，P=0.60)和靶血管失败(7.5%比6.3%，P=0.32)的发生率均不劣于12个月DAPT，说明对于置入BP-SES的患者，服用6个月DAPT的疗效与12个月相当，并且更具安全性。I-LOVE-IT 2研究[20]在涂层可降解DES领域积累了我国患者数据，取得了令人鼓舞的结果，给不能耐受长期DAPT的患者提供了一种安全有效的治疗选择[25]。

2 新版指南更新要点

(1)加强抗血小板治疗(即阿司匹林+P2Y12抑制剂)和延长DAPT疗程，必须充分权衡缺血风险降低与出血风险增加的情况，医师需综合考虑治疗的获益/风险比、临床研究数据及患者意愿。

(2)减少阿司匹林日剂量(包括接受DAPT的患者)与出血风险降低有关，并且缺血预防效果与高剂量无明显差异。指南更新建议DAPT患者的阿司匹林日剂量为81 mg(范围：75～100 mg)。

(3)对于置入DES后接受DAPT的稳定型缺血性心脏病患者，至少给予6个月的氯吡格雷治疗(Ⅰ，B-R)；对于置入裸金属支架(bare mental stent，BMS)后接受DAPT的稳定型缺血性心脏病患者，氯吡格雷治疗至少持续1个月(Ⅰ，A)。

(4)若稳定型缺血性心脏病患者在PCI术后耐受DAPT，未发生出血并发症，并且无出血高危因素(如既往DAPT时出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗)，则BMS置入患者DAPT中氯吡格雷持续1个月以上或DES置入患者DAPT中氯吡格雷持续6个月以上可以(Ⅱb，A)。

(5)既往1～3年前有心肌梗死史、年龄>50岁并且合并至少一项动脉粥样硬化血栓性危险因素(年龄≥65岁、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠状动脉疾病或慢性非终末期肾功能不全)接受DAPT治疗的稳定型缺血性心脏病患者中，对于DAPT耐受、无出血并发症者以及非出血高危因素者(如既往DAPT时出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗)，可以继续DAPT。

(6)DES置入后接受DAPT的稳定型缺血性心脏病患者中出血高危者(如接受口服抗凝药物治疗)发生严重出血并发症(如颅内大手术)或显性出血的风险很高，P2Y12抑制剂治疗3个月后可以停药(Ⅱb，C)。

(7)对于冠状动脉支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛)治疗应至少持续12个月(Ⅰ，B-R)。

(8)对于冠状动脉支架置入后接受DAPT的ACS患者，P2Y12抑制剂维持治疗中，替格瑞洛可以优选于氯吡格雷(Ⅱa，B-R)。

(9)冠状动脉支架置入术后的ACS患者中，对于DAPT耐受、无出血并发症者及非出血高危者(如既往DAPT时出血病史、凝血功能障碍、口服抗凝药物治疗)，可以继续DAPT(氯吡格雷或替格瑞洛)超过12个月(Ⅱb，A)。

(10)DES置入后接受DAPT的ACS患者中的出血高危者(如接受口服抗凝药物治疗)，发生严重出血并发症(如颅内大手术)或显性出血的风险很高，P2Y12抑制剂治疗6个月后可以停药(Ⅱb，C-LD)。

(11)对于正在接受DAPT且拟行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft，CABG)的ACS患者，应在CABG后继续接受P2Y12抑制剂治疗，确保在ACS发病后完成12个月的DAPT(Ⅰ，C-LD)。

(12)单纯药物治疗(无血运重建或溶栓)ACS患者接受DAPT，P2Y12抑制剂(氯吡格雷或替格瑞洛)应持续至少12个月(Ⅰ，B-R)。

(13)对于联合溶栓治疗与DAPT的ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者，P2Y12抑制剂(氯吡格雷)至少持续14 d(Ⅰ,A)，理想情况下至少为12个月(Ⅰ，C-EO)。

(14)BMS置入患者的非心脏外科手术应推迟30 d，DES置入患者应推迟6个月(Ⅰ，B-NR)。若患者置入支架后因必须行外科手术不得不停用DAPT中的P2Y12抑制剂，则在外科手术期间应继续阿司匹林治疗，并在术后尽快恢复P2Y12抑制剂治疗(Ⅰ，C-EO)。

指南更新认为，短DAPT疗程用于新一代DES患者更为合理，原因是后者发生支架内血栓的概率明显下降；对于置入新一代DES患者，延长DAPT疗程可降低晚期支架内血栓及缺血并发症发生率，但增加出血风险；对于置入新一代DES的既往心肌梗死并且合并缺血高危因素(年龄≥65岁、糖尿病、既往有二次心肌梗死史、多支冠状动脉疾病或慢性非终末期肾功能不全)患者，延长DAPT更有利于提高获益/风险比，并且不会增加死亡率。临床实践中医师应依据冠心病疾病类型、再灌注方法和缺血及出血风险选择适宜的DAPT疗程。此外，指南更新建议高缺血风险患者优选新型口服抗血小板药物行DAPT；并就DAPT疗程至少12个月、短程DAPT及延长DAPT疗程超过12个月的适用人群作了详细建议，其核心建议原则在于高缺血风险、低出血风险患者考虑长DAPT疗程，并选用新型口服抗血小板药物；低缺血风险、高出血风险者考虑短DAPT疗程。因此，个体化、动态调整的方案可能是未来抗血小板治疗选择的方向。

3 存在的问题

此领域仍有一些重要问题亟待解决。如ACS合并心房颤动患者的最佳DAPT策略，极高危患者(多支血管病变、外周动脉疾病和慢性肾病)的优化长DAPT疗程策略，新型抗血小板药物时代非维生素K口服抗凝药的作用等。总之，医学界对于DAPT疗程的争论仍将继续，期待将来开展的临床研究能够回答上述问题，帮助临床医师进行治疗策略的选择。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.11.002

110016 辽宁沈阳，沈阳军区总医院心内科

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2016-09-27)