(佛山市妇幼保健院病理科,广东 佛山528000)

·文献综述·

子宫肌瘤的发病机制研究进展

欧阳晨捷

(佛山市妇幼保健院病理科,广东 佛山528000)

子宫肌瘤是育龄期妇女最常见的良性肿瘤，严重影响着女性的身心健康。它的发生和发展是一个多因素、多阶段、多步骤过程。本文探讨了基因突变、生物因子表达失调，和细胞信号传导途径异常这三种因素在子宫肌瘤发生和发展中所起的作用，为进一步深入研究治疗子宫肌瘤的有效方法提供了理论思路。

子宫肌瘤； 发病机制； 信号通路

子宫肌瘤是育龄期妇女最常见的一种良性肿瘤，其治疗主要为药物治疗和手术治疗。药物治疗方法在用药期效果比较明显，但一旦停药易复发[1]。手术治疗方法一般包括开腹子宫全切除和腹腔镜下子宫全切除的方法，其中开腹子宫全切除术后出血量较大，而腹腔镜下子宫全切除术后出血量较少，能大大降低手术的风险，是临床治疗中应用较广的一种方法[2]。但是开腹子宫全切除法和腹腔镜下子宫全切除法均需要切除患者的子宫，影响患者的生育和生活质量。近来，高强度超声聚焦消融术(high intensity focused ultrasound，HIFU)具有无创、安全、有效，它能在不切除子宫的情况下切除子宫肌瘤[3]。但临床实践发现，并非所有类型子宫肌瘤都适合 HIFU 消融治疗，血供丰富的肌瘤比血供贫乏的肌瘤更容易残留和复发，术后缩小率也较低。因此，防治子宫肌瘤仍然是任重而道远。

1 子宫肌瘤概述

子宫肌瘤又称子宫平滑肌瘤，由平滑肌和结缔组织构成，多见于30～50岁的妇女,其发病率约占育龄妇女的25%～40%[4]。根据肌瘤生长位置的不同，子宫肌瘤分为黏膜下肌瘤、肌壁间肌瘤和浆膜下肌瘤。子宫肌瘤对育龄妇女的身心健康有很严重的影响，患有子宫肌瘤的育龄妇女一般会有以下症状：(1)子宫异常出血和贫血；(2)不孕，位于子宫角肌壁间的肌瘤压迫输卵管间质部，影响输卵管正常的蠕动，容易导致育龄妇女不孕；(3)流产及早产，肌瘤压迫引起子宫供血不足或宫腔变窄妨碍胎儿发育，容易造成孕妇流产和早产；(4)难产及产后出血，子宫肌瘤引起宫腔变形致胎位不正，妨碍子宫收缩，导致足月妊娠的孕妇难产及产后出血。

2 子宫肌瘤发病机制

子宫肌瘤的生长是一个多步骤的过程，研究者对其发病机制提出了多种理论予以解释，目前被广泛接受的理论是高水平的雌激素、孕激素促使子宫肌瘤的形成和发展，也就是说子宫肌瘤被认为是一种卵巢性激素依赖性肿瘤[5]。

具体而言，子宫平滑肌和其他平滑肌不同，其内存在雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)。近期的研究发现，雌激素、孕激素对靶器官作用的强弱与靶器官内ER、PR水平的高低密切相关，而子宫肌瘤组织中的ER、PR水平明显高于子宫肌层，这说明子宫肌瘤局部结合大量雌孕激素而表现的高激素状态，能够刺激肌瘤细胞的分裂、增生而使肌瘤体积增大[6]。以下几个临床观察也表明雌激素、孕激素可能是子宫肌瘤生长的重要促进剂。(1)子宫肌瘤多见于育龄期妇女，月经初潮前的少女很少患有子宫肌瘤，绝经后中老年妇女患有的子宫肌瘤通常会出现自行消退的现象。众所周知，育龄期妇女的雌孕激素水平远高于月经初潮前的少女和绝经后的中老年妇女。(2)无排卵不孕的患者以及肥胖女性患者也容易发生子宫肌瘤，而无排卵不孕女性和肥胖女性体内的雌激素状态一般高于正常体型女性体内的雌激素。(3)需要长期给予外源性雌激素治疗的女性患者容易患子宫肌瘤；而需要长期给予促性腺激素释放激素类似物或米非司酮治疗的女性患者，其子宫肌瘤会逐渐萎缩变小。此外，这些服用促性腺激素释放激素类似物或米非司酮的女性患者一旦停止用药，其子宫肌瘤体积又会逐渐增加。而促性腺激素释放激素类似物能降低女性的雌激素的水平，米非司酮可以降低女性的孕激素水平。(4)相关研究表明，无论是长在人体内的子宫肌瘤细胞还是在体外培养的子宫肌瘤细胞，其内部的雌孕激素浓度明显高于正常子宫平滑肌细胞的雌孕激素浓度[7]。

3 基因突变对子宫肌瘤的影响

对子宫肌瘤细胞基因的外显子序列分析发现，高达70%的子宫肌瘤组织中存在体细胞MED12基因的突变，这是子宫肌瘤中最常发生改变的基因[8]。MED12基因编码的是调节复合体中的一个亚基，该调节复合体至少由26个亚基组成，在基因启动子中通过连接调节因子到RNA聚合酶Ⅱ起始复合物上从而调节转录起始和延伸[8]。进一步分析研究发现，所有的突变定位在一个进化上的保护区域，即子宫肌瘤细胞基因的外显子2和内含子1-外显子2连接处，并且不具有种族差异性[9-12]。这一结果提示，大多数子宫肌瘤包含特定基因的突变，而MED12这一编码区域发生功能紊乱在正常子宫平滑肌细胞转化成异常平滑肌细胞甚至肌瘤细胞的过程中起着非常重要的促进作用。

根据最近的一些文献报道，子宫肌瘤细胞来源于子宫中组织干细胞的转化[13-15]。人类的子宫肌层组织中含有一种多向分化潜能的组织干细胞[16]，在正常水平的雌激素、孕激素调节下，组织干细胞会转化为平滑肌细胞，而在高水平的雌激素、孕激素的调节下，组织干细胞则会通过非均匀的分裂方式不断自我更新和自我增殖，其中一部分就会转化为平滑肌瘤细胞[15]。有研究表明，人类子宫肌瘤组织中含有的这种干细胞比正常子宫肌层组织要少，并且肌瘤组织中的干细胞是来源于带有MED12突变的平滑肌瘤细胞，而不是平滑肌细胞[17]。这说明高水平的雌激素、孕激素可能会导致子宫肌层组织中干细胞的MED12基因发生突变，进而导致干细胞向平滑肌瘤细胞转化，随后影响了它周围的子宫肌层组织，最终导致了子宫肌瘤的发生。子宫肌瘤干细胞的生长需要子宫肌层组织中存在有高水平的雌孕激素受体及其配体，它通过旁分泌的方式调节周围的子宫肌层细胞，并且周围的子宫肌层细胞可能也通过这种旁分泌的方式影响着子宫肌瘤干细胞的增殖[15]。

4 生物因子表达失调对子宫肌瘤的影响

表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF) 是最早被报道的与肌瘤有关的细胞因子，为一种强有力的促有丝分裂原和细胞分化因子。钱金花等[18]研究发现EGF及其受体EGFR在子宫肌瘤细胞中的表达明显强于周围正常子宫肌层组织，并且肌瘤细胞中EGF mRNA含量高于正常子宫平滑肌细胞。此研究还发现：PR和EGF的表达呈正相关，而PR的合成主要受雌激素的影响，因此可以认为EGF的合成由雌激素直接调控。即高水平的雌激素可能使EGF表达上调，并与其配体结合后激活相关信号转导通路，在局部组织内以自分泌或旁分泌方式刺激多种组织细胞，起到加速肌瘤细胞分裂、增殖的作用。此外EGF也可提高细胞内DNA拓扑异构酶活性,进而促进一些与增殖有关的基因表达,如myc、fos等，导致子宫肌瘤细胞的增殖和分化[19]。

目前研究者认为子宫肌瘤的发生与ER和PR这两种受体的表达密切相关，它们共同促进子宫肌瘤的发生和生长。许多研究发现子宫肌瘤内ERmRNA、PR mRNA及其蛋白的表达均高于周围正常的子宫肌层组织，且应用促性腺激素释放激素类似物治疗后的子宫肌瘤中ER和PR的表达均明显下降,说明肌瘤的生长与ER和PR的水平密切相关[6-7]。而当前多数学者认为，雌激素能够刺激PR的合成，也能增加表面有ER表达的细胞数量。而在对ER的研究中发现存在 ERα 和 ERβ 两种亚型。张桂香等[20]应用非放射性原位杂交技术还发现子宫肌瘤和正常的子宫平滑肌组织中ERαmRNA的表达量高于ERβmRNA，并且ERαmRNA在子宫肌瘤中的表达明显高于正常的子宫平滑肌组织,而ERβmRNA的表达呈下降趋势，这一结果提示子宫肌瘤的发生发展可能与ERαmRNA的高表达有关,亦可能与ERβmRNA低表达有关。

5 细胞信号传导途径异常对子宫肌瘤的影响

在子宫肌瘤的相关信号通路方面目前研究较多的主要是p44/42 有丝分裂原激活的蛋白激酶(p44/42 MAPK) 信号通路和细胞表面卷曲蛋白(Frizzled/Wnt)信号通路。

MAPK 是一类由脯氨酸介导的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶。哺乳动物中 MAPK 通路通常包括 4 条平行通路:细胞外信号调节蛋白激酶 (p44/42 MAPK) 、c-Jun 氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK) 、p38MAPK 和 ERK5，其中 p44/42 MAPK 通路是将促有丝分裂信号传递到核内引起细胞增殖分化的主要信号转导系统，调节着机体细胞的生长、增殖和分化等多种过程。已有文献证明，EGF能通过 p44/42 MAPK 信号通路调节其下游 p27 蛋白表达，最终诱导表型依赖性细胞周期阻滞，抑制 DNA 合成,其受体EGFR具有内源性蛋白激酶活性，EGF和其受体EGFR相结合后发挥生物学效应，通过影响基因表达，调节细胞内的分裂和增殖[21]。这一结果提示EGF-EGFR-p44 /42 MAPK 信号通路促进细胞增殖可能是子宫肌瘤发病的一个重要的机制。近年研究结果显示，EGF显著促进子宫肌瘤细胞 DNA合成过程中的 Brdu 渗入率，但对子宫肌细胞无影响；该项研究结果还显示，EGF可诱导子宫肌细胞和子宫肌瘤细胞中p44 /42 MAPK 水平的上调，呈时间依赖性，即子宫肌细胞p44/42 MAPK 对于EGF的刺激呈现持续平稳的激活，子宫肌瘤细胞中则呈现快速短暂的激活；子宫肌细胞中p44 /42 MAPK 的持续平稳激活，同时伴有 p27蛋白表达量的明显上调，导致EGF抑制了子宫肌细胞的增殖，而在子宫肌瘤细胞中，EGF的长时间作用表现为p27蛋白的下调，p27蛋白的活性被抑制，最终促进子宫肌瘤细胞的DNA 合成和多聚化，这种作用可被其受体EGFR抑制剂 AG1478 和 MAPK 抑制剂 PD98059 抑制[22]。

Wnts是一类广泛存在于组织细胞的分泌性糖蛋白。研究者们很早就发现Wnt信号通路通过传递生长刺激信号调节转录，进而促进细胞生长、迁移和分化，在肿瘤的发生中有重要意义。Wnt 信号通路包括分泌型Wnt 受体和细胞表面Frizzled相关蛋白LRP5/6受体。其中，Frizzled受体为Wnt的细胞膜受体,它是一组七次跨膜转运蛋白,结构类似于G蛋白偶联受体,其细胞膜外的N-末端具有富含半胱氨酸的结构域,能与Wnt高度结合[23]。在正常情况下,细胞质中的β-catenin能与大肠腺瘤息肉蛋白(APC)、膜联蛋白(AXIN)、糖原合成激酶(GSK-3B)结合在一起形成多蛋白复合物(β-catenin-AXIN-APC-GSK3)。而在肿瘤细胞中,Wnt蛋白与跨膜受体Frizzled,以及共同受体LRP5/6结合,激活Wnt通路,抑制β-catenin-AXIN-APC-GSK3复合物形成,使细胞内游离的β-catenin增多，使得β-catenin进入核内与转录因子结合启动转录过程,激活通路下游靶基因c-myc的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖和分化[24]。也有文献报道Wnt 信号通路的激活抑制了 β-catenin 的磷酸化和降解，导致 β-catenin 在细胞核内聚集，并与淋巴细胞增强结合因子/T 细胞因子(LEF/TCF)结合形成络合物，进而激活靶基因；相反，Wnt 的抑制剂导致细胞质和细胞核中 β-catenin 含量的减少，进而下调与Wnt通路相关的靶基因[23]。有文献也证实了子宫肌瘤细胞中存在Wnt信号通路,而正常子宫肌层组中不存在[25],说明Wnt信号通路与子宫肌瘤的发生密切相关,也间接说明了Frizzled受体与子宫肌瘤的发生密切相关。

6 对子宫肌瘤治疗的启示

子宫肌瘤的发生发展是一个多因素、多环节的生物学过程,现在越来越多的证据表明，雌激素、孕激素在调节子宫肌瘤的生长上发挥着至关重要的作用。高水平的雌激素、孕激素可能通过增加子宫平滑肌细胞的MED12基因突变，使子宫平滑肌细胞转化成异常平滑肌细胞甚至肌瘤干细胞，同时上调异常平滑肌细胞和肌瘤干细胞的EGF表达，EGF和其受体EGFR相结合后，在局部组织内以自分泌或旁分泌方式刺激其周围的多种组织细胞，进而激活p44/42 MAPK信号通路，使p27蛋白表达下调，加速异常平滑肌细胞和肌瘤干细胞的DNA合成和多聚化，同时上调与增殖有关的基因表达,如myc的表达，导致异常平滑肌细胞和肌瘤干细胞的有丝分裂增加，进而促使子宫肌瘤的形成和发展。

育龄期女性体内一般需要保持一定量的雌孕激素水平，以满足生殖和自身健康的需求，因此通过药物降低雌孕激素水平以减少子宫平滑肌细胞基因突变的方法不可取，因为一旦停药，子宫肌瘤就容易复发。因此建议从抑制EGF和其受体EGFR的结合，以及阻止信号通路的激活这两个方面来治疗子宫肌瘤。已经有相关报道表明，AG1478能高度特异性的结合EGFR酪氨酸激酶区域，从而减少EGFR和EGF的结合，抑制其发生自磷酸化，使之减少自分泌或旁分泌[22]。该相关文献同时表明，PD9805 能高效的结合EGFR的自分泌物和旁分泌物，以阻止p44/42 MAPK信号通路的激活，从而抑制肌瘤细胞DNA的合成和肌瘤细胞的增殖和分裂。

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