王改，赵勇，刘玲玲，王蔼明，＊

（1.安徽医科大学海军临床学院，合肥 230032；2.海军总医院妇产科，北京 100048）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种最常见的生殖内分泌疾病，在中国生育期妇女中发生率约为5.6%［1］。其中无排卵或稀发排卵是导致PCOS患者不孕的最主要原因［2］，诱导排卵治疗是获得妊娠的必要手段。目前，促排卵治疗的口服药物有克罗米芬（CC）、来曲唑、二甲双胍［3］等。肌肉注射药物有人绝经期促性腺激素（HMG）、卵泡刺激素（FSH）［4］。手术治疗如腹腔镜下卵巢打孔术［5］和辅助生殖技术［6］等。也有中医疗法如针灸［7］等。

目前有效的监测排卵的方法有两种：一种是自我监测法，釆用尿黄体生成素（LH）试纸，该法方便、经济，对偏远地区的患者尤为适用；另一种是阴道超声监测法，但费时费力、花费昂贵。国内外多数是使用LH 试纸联合阴道超声对不孕非PCOS患者行排卵监测［8-11］。单独尿LH 试纸或阴道超声对不孕PCOS患者行排卵监测的报道甚少。本文旨在通过尿LH 试纸自我监测与阴道超声监测排卵情况比较，并了解两组妊娠率変化，寻找适合的方法解决PCOS患者特别是经济落后偏远地区的不孕不育患者就医困难问题。

资料与方法

一、一般资料

选择2013年3月至2014年9月在中国人民解放军海军总医院生殖中心门诊就诊的PCOS患者。入选标准：无排卵或稀发排卵；高雄激素血症和（或）高雄激素的临床表现；卵巢多囊样改变（2003年鹿特丹标准）［12］；3项中符合2项，并排除其他的高雄激素病因，如先天性肾上腺发育畸形、雄激素性肿瘤及库欣综合征、男性不育、免疫性不育及输卵管性不育的患者。要求不育年限达1 年及以上，年龄在20～40岁，体重指数（BMI）介于18～29kg／m2。

治疗过程及注意事项应给予患者详细讲解，并承诺有疑问可随时与负责医生联系，并要求其签署《来曲唑知情同意书》。由单独的医生负责诊断和招募符合条件的PCOS患者。单独的医生负责电话回访并解决患者提出的相关问题。入组有56例，其中北京地区及方便来北京就医的29例行阴道B 超监测排卵，外地偏远地区及不方便来北京就医的27例行LH 试纸自我监测。

二、方法

所有入组者于月经周期第3天开始口服来曲唑（江苏恒瑞医药）1片（2.5mg）／d，连续5d。于月经第10天开始监测排卵。B 超组来医院行阴道超声观察卵泡生长情况，当卵泡直径达18 mm 及以上，嘱患者隔日同房2次，之后来医院行超声监测是否已排卵。若见到黄体，说明已排卵。若第20天仍无优势卵泡，建议放弃本周期监测排卵。嘱患者口服地 屈 孕 酮 片（达 芙 通，Solvay Pharmaceuticals B.V.，荷兰）1片（10mg），早晚各1次，连续10d。

LH 试纸组于月经第10 天开始用尿LH 试纸（润和生物医药）自行监测排卵，早晚各一次，观察检测线的颜色是否深于或等于对照线的深度，预示LH 排卵峰的到来。嘱患者3d中至少同房2 次。之后连续监测，若发现检测线颜色比对照线颜色变浅，说明已排卵。确定无排卵后或监测到月经第20天LH 试纸检测线比对照线颜色浅或淡，说明无LH 高峰，预示无排卵。即可停止本周期监测排卵。均让患者口服达芙通地屈孕酮（同B 超组）。两组患者停服达芙通地屈孕酮片后7d观察是否月经来潮。若月经来潮说明未妊娠，于第3天口服来曲唑，进行下一周期治疗。若月经未来潮，先用早孕试纸测定是否妊娠，再到医院抽血作妊娠确定。

三、观察指标

观察两组的年龄、BMI、不育年限、排卵率、多胎妊娠率、累积妊娠率，以及用药有无副作用，对妊娠者继续随访妊娠结局。

四、统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用（±s）进行描述，组间采用t检验处理。计数资料采用频数进行描述，组间采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者一般资料和治疗结局的比较

在本研究中，患者年龄：B超组：（29.55±4.01）岁，LH 试纸组：（29.06±3.75）岁；两组不育年限分别为（2.07±1.31）年、（2.12±1.37）年；BMI（22.671±2.79）kg／m2、（23.68±3.43）kg／m2，两组比较各项差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。B超组的累积妊娠率和排卵率分别为58.62%、77.92%，高于LH 试纸组（40.74%、64.7%），但两组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。总的周期妊娠率B超组为22.07%，与LH 试纸组（16.17%）相比，差异亦无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

二、阴道超声与尿LH 试纸组的周期妊娠率与周期排卵率的比较

在B超组共29例，有15例单胎妊娠，2例多胎妊娠。其中3例在第1周期即妊娠，8 例在第2 周期，2例在第3周期，4例在第4周期，周期妊娠率分别为10.3%、30.8%、11.4%和25.0%。在尿LH试纸组共27例，有11例单胎妊娠，无多胎妊娠。周期妊娠分别有5、4、1、1 例，周期妊娠率分别为18.5%、17.4%、5.26%和5.6%。发现前2周期妊娠数（20例）明显高于后2周期（8例）（表3）。

在B 超组共行77 个周期，60 个周期有排卵。其 中24 个 在 第1 周 期 有 排 卵，18 个 在 第2 周 期，11个在第3周期，6个在第4周期，周期排卵率分别为82.8%、72%、78.6%和（6／7）。在尿LH 试纸组共行68个周期，44个周期有排卵。周期排卵分别有17、14、8、2 个，周 期 排 卵 率 分 别 为70.37%、63.3%、53.3%和（2／3）。一般情况下第1周期排卵率高于其他周期，最后一组因例数少，排卵率无法比较（表3）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组 别 总例数 周期数 不育年限（年） 年龄（岁） BMI（kg／m2）阴道B超29 77 2.069±1.307 29.55±4.005 22.67±2.785 LH 试纸27 68 2.120±1.370 29.06±3.750 23.68±3.430

表2 两组的治疗结局比较［n（%）］

表3 两组周期妊娠率和周期排卵率的比较［n（%）］

三、其他临床结局

在B超组，1例初次妊娠者（双胎）于孕6月余自然流产，具体原因不祥。4例最后一周期形成卵巢未破裂黄素化综合征（LUFS），但两例获得妊娠，LUFS总发生率为5.2%（4／77）。在尿LH 试纸组有2例生化妊娠，1例早期自然流产。有2 例在用药周期中未妊娠，来曲唑停服第1月却获得妊娠，未采取任何干预措施。

目前，在24例妊娠中有16例已分娩，1例因双胎早产，未发现畸形新生儿。56 例PCOS患者中，仅有1例诉口服来曲唑期间头发脱落严重，1例严重头痛，停药则好转。促排期间未发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）。

讨 论

目前的促排卵治疗方案，多数采用口服药物，既经济方便又安全可靠。CC 仍是治疗PCOS不孕患者的一线促排卵药物［13］，已用于诱导排卵40余年。但其副作用较多，如消耗体内雌激素受体，半衰期较长（大约2周），影响子宫内膜的生长及宫颈黏液的数量和质量［14］；并有发生多胎妊娠及OHSS的高风险［15］。为避免上述情况，早在1990年，来曲唑作为CC的替代药物就已应用。来曲唑无明显的副作用，半衰期较短（大约45h），在胚胎植入前就已清除干净［16］。来曲唑在卵泡生长及子宫内膜反应方面优于CC［17-18］。近年来，已认为来曲唑是最有效的促排卵药物，甚至建议使用来曲唑替代CC 作为一线药物［19-21］。二甲双胍［3］多数用于胰岛素抵抗的肥胖PCOS患者，但疗效不确切。因此，本文选择来曲唑作为促排卵药物。此方法可解决部分PCOS患者的不孕问题，若仍未孕可加用二线促排卵药，如FSH 和HMG，或行三线辅助生殖技术，但要注意多胎妊娠和OHSS［22］。

同CC相比，来曲唑诱导排卵最主要的优势之一是其单一排卵作用［23］。但亦有多胎妊娠的风险。本文共募集56例PCOS患者，2 个双胎妊娠，多胎妊娠率为3.6%。类似最近的一篇文献［24］报道，来曲唑促排的多胎妊娠率为3.4%，累积排卵率为61.7%。目前有个案报道使用来曲唑促排后受孕，有3胎 妊 娠［25］及6 胎 妊 娠［26］。有 研 究［27］报 道，36例克罗米芬抵抗的PCOS患者中，18例行来曲唑促排卵后排卵率和妊娠率分别为33.3%与5.6%，而18例安慰剂使用者则未获排卵、妊娠，差异具有统计学意义。来曲唑抑制雄激素转换为雌激素，使FSH 分泌增加，促进了优势卵泡的生长，且不影响子宫内膜的生长，厚度大于CC 组，有利于胚胎着床［17-18，28］。说明来曲唑促排卵治疗是有明显效果的，甚至优于CC［24］。本文两组PCOS患者共56例，妊娠28例，总妊娠率为50.0%，与Baruah等［18］的研究中来曲唑的妊娠率43.8%（43／98）相似。

早在19世纪70年代，尿LH 排卵试纸就开始用于自我监测［29］。已被证明可以准确监测排卵，优于基础体温（BBT）监测、日历法估测、阴道以及宫颈黏液检测等［30］。另据文献［31-32］报道，尿LH 试纸监测排卵的精确度、准确度与阴道超声监测排卵比较，差异无显著性。Robinson等［33］通过比较宫内人工授精（IUI）患者使用尿LH 试纸自我监测的排卵预测与专科医生对患者行B 超监测的结果有89%的一致率。本研究显示，B 超监测的排卵率与总周期妊娠率（77.9%、20.1%）比LH 试纸监测的对应值（64.7%、16.2%）高，但差异无统计学意义。说明两种监测排卵方法取得的结果基本一致，尿LH 试纸自我监测排卵可以取得与B 超监测排卵同样的效果。国内外多数是使用LH 试纸联合阴道超声对不孕非PCOS患者行排卵监测［8-11］。单独尿LH 试纸对不孕PCOS患者行排卵监测的报道甚少，缺少与本文尿LH 试纸自我监卵的排卵率及妊娠率的比较。本文研究目的旨在对PCOS患者来曲唑促排卵后两种不同监测方式的排卵及妊娠结局比较。

阴道B超监测排卵可以准确监测卵泡的数目、大小及形态变化，是一个监测排卵的金标准［34］。本研究显示，B 超监测的排卵率与总周期妊娠率（77.9%、20.1%），类似于Kar［14］报道的来曲 唑 促排卵B 超监测的排卵率与妊娠率（73.08%、21.56%）及Ganesh 等［35］报 道 的 结 果（79.3%、23.39%）。而高于最近的大样本（374例不孕PCOS患者来曲唑促排卵）研究［24］中的累积排卵率及妊娠率（61.7%、11.4%）。可能因本文的治疗样本少，使用周期少，严密的随访增加了患者来医院的次数、花销及时间，甚至因此增加了患者的烦恼，引起紧张情绪，减少了妊娠率。因此，试纸自我监测排卵为贫穷地区及不便就医的患者提供了方便［33］。在本研究中，有2例在用药周期B超监测未孕，而停药第1周期却受孕了。随访发现，她们未再用药，也未去医院随诊，反而心情放松。有研究［36］表明，紧张、焦虑等负面情绪确实会影响妊娠。建议不孕不育患者只有放松心情或许能增加妊娠的几率。

本文周期妊娠率结果显示，不管是B 超组还是LH 试纸组，前2周期的妊娠率要高于后2周期，而第5 周期未见妊娠者。此结果与Zadehmodarres等［37］结果类似，他们随访了350 周期的IUI患者，发现前2周期妊娠率较高，3、4周期较低些，第5、6、7周期未见妊娠者。可能说明前2周期患者对妊娠的渴望甚高，自测排卵或来医院监测排卵的依从性也高，妊娠效果亦理想。而到后期，因前2 周期未孕，对用药所抱希望下降，甚至不认真按步骤办事，间接造成妊娠失败。第二种可能是患者本身还存在其他病症，需要寻求进一步的检查与治疗。因此根据相关结果，建议促排卵4个月，仍未妊娠应来医院行进一步检查及行辅助生殖助孕。

本文周期排卵率结果，第1周期排卵率高于后几个周期，可能原因为患者对来曲唑促排药物的敏感性所致。前两周期无排卵，第3 周期有些有排卵。原因可能为前两周期使用地屈孕酮撤退来月经，月经规律，使第3 周期卵泡发育正常，达到排卵目的。由于类似文献甚少，希望有进一步的研究来佐证。

阴道B 超组发现4例出现LUFS，但2例获得妊娠。此说明形成LUFS 同时，卵母细胞已经排出，输卵管拾到卵，一样可使患者受孕。故这种情况不应放弃治疗。LUFS形成原因很多，如有文献［38］报道，高LH、高雄激素水平刺激卵泡白膜胶原纤维增生，使白膜增厚，致使卵泡不易破裂而形成LUFS；也有学者［39］认为，LH 峰不足以使卵泡未破裂形成LUFS。回顾本文4例LUFS患者的基础激素水平，其LH 及雄激素水平比稍高一些，亦与上述文献［38］报道类似。据报道PCOS患者LUFS的发生率远高于正常妇女，其LUFS发生率为10.7%～13.5%［40］和37.5%～40%［41］。本文中LUFS的发生率为5.2%，类似于相关报道，小样本（50 例）LUFS的发生率为6%［42］。但LUFS周期有稀少的妊娠率（2.6%）［41］。

随访至今，24例妊娠患者中，16例已分娩，8例在待产中。新生儿无畸形。早在2005年的美国生殖医学年会上，曾有人提出来曲唑治疗不孕患者有产生先天性心脏病及骨骼畸形的风险［16］。可能是我们的研究样本太少。希望有大样本研究来进行补充论证。来曲唑的副作用在用药期间很少出现，多数可引起头痛、恶心、骨痛、体重增加等，严重则引起心血管相关的疾病及代谢紊乱性疾病［43］。本研究中有一例脱发，可能只是一个偶然事件，有待进一步证实。本文属于小样本研究结果，故尚需进一步扩大样本调查研究予以验证。

综上所述，本文章论证了在PCOS患者行来曲唑促排卵中，用尿LH 试纸自我监测与阴道超声监测所得排卵率与妊娠率结果是基本一致的。试纸自我监测减轻了妇科医生的负担，并减少了病患的不便与花费，使患者获得较大利益，特别对贫困地区的不孕不育妇女及就医不便的患者可采取试纸自我监测。但需要说明的是，本研究中试纸组与B 超组的妊娠结局比较，数值上仍然是B 超組优于试纸组，但可能因样本量小而未得出统计差异；其次，促排卵治疗的最大问题是多卵泡生长，致多胎发生，这是试纸检测不可明确的地方（虽然本研究中试纸组均为单胎妊娠）。B超检测是临床上的金标准，可准确监测卵泡数目、大小和形态，准确反映排卵状况，在临床上可有效帮助避免对母胎有不利影响的多胎妊娠，并可监测后续的胚胎种植／胚胎停育等状况，而试纸自我检测只能理解为低资源状况下或特定患者条件下的替代措施。随着社会-经济的发展，B 超监测在各级卫生保健的可利用性和可负担性均有了极大的改善。所以，在条件许可的情况下，我们建议患者首选B超监测。另外，建议患者若促排卵4个月治疗未孕，应予以认真对待，考虑是否还有其他原因导致的不孕不育，尽早去医院检查及行辅助生殖助孕。

［1］ Li R，Yu G，Yang D，et al.Prevalence and predictors of metabolic abnormalities in Chinese women with PCOS：a cross-sectional study［J］.BMC Endocr Disord，2014，14：76.

［2］ Hull MG.Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease：endocrinological and demographic studies ［J］.Gynecol Endocrinol，1987，1：235-245.

［3］ Johnson NP.Metformin use in women with polycystic ovary syndrome［J］.Ann Transl Med，2014，2：56.

［4］ Thessaloniki ESHRE／ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2008，23：462-477.

［5］ Moazami GZ，Fallahzadeh H，Aflatoonian A，et al.Laparoscopic ovarian electrocautery versus gonadotropin therapy in infertile women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome：A systematic review and metaanalysis［J］.Iran J Reprod Med，2014，12：531-538.

［6］ Kumar P，Nawani N，Malhotra N，et al.Assisted reproduction in polycystic ovarian disease：A multicentric trial in India［J］.J Hum Reprod Sci，2013，6：49-53.

［7］ Johansson J，Stener-Victorin E.Polycystic ovary syndrome：effect and mechanisms of acupuncture for ovulation induction［J／OL］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：762615.doi：10.1155／2013／762615.

［8］ 王艳华，吴琳，李墨林.TVS卵泡监测序贯尿LH 试纸预测排卵在计划妊娠中的指导意义［J］.中国妇幼保健，2011，26：2010-2013.

［9］ 郑慧频.阴道B超联合尿LH 试纸监测排卵在不孕症治疗中的指导价值［J］.中国医学创新，2012，9：67-68.

［10］ Antaki R，Dean NL，Lapensee L，et al.An algorithm combining ultrasound monitoring and urinary luteinizing hormone testing：a novel approach for intrauterine insemination timing［J］.J Obstet Gynaecol Can，2011，33：1248-1252.

［11］ Smith YR，Randolph JJ，Christman GM，et al.Comparison of low-technology and high-technology monitoring of clomiphene citrate ovulation induction［J］.Fertil Steril，1998，70：165-168.

［12］ Rotterdam ESHRE／ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）［J］.Hum Reprod，2004，19：41-47.

［13］ Amer SA，Li TC，Metwally M，et al.Randomized controlled trial comparing laparoscopic ovarian diathermy with clomiphene citrate as a first-line method of ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2009，24：219-225.

［14］ Kar S.Clomiphene citrate or letrozole as first-line ovulation induction drug in infertile PCOS women：A prospective randomized trial［J］.J Hum Reprod Sci，2012，5：262-265.

［15］ Bayar U，Tanriverdi HA，Barut A，et al.Letrozole vs.clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility［J］.Fertil Steril，2006，85：1045-1048.

［16］ Sharma S，Ghosh S，Singh S，et al.Congenital malformations among babies born following letrozole or clomiphene for infertility treatment［J／OL］.PLoS One，2014，9：e108219.

［17］ Begum MR，Ferdous J，Begum A，et al.Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome［J］.Fertil Steril，2009，92：853-857.

［18］ Baruah J，Roy KK，Rahman SM，et al.Endometrial effects of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome using spiral artery Doppler［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，279：311-314.

［19］ Badawy A，Mosbah A，Shady M.Anastrozole or letrozole for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovarian syndrome：aprospective randomized trial［J］.Fertil Steril，2008，89：1209-1212.

［20］ Amer SA，Li TC，Ledger WL.Ovulation induction using laparoscopic ovarian drilling in women with polycystic ovarian syndrome：predictors of success［J］.Hum Reprod，2004，19：1719-1724.

［21］ 徐晓航，张少娣，张翠莲.来曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析［J］.生殖医学杂志，2014，23：594-598.

［22］ Homburg R，Howles CM.Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycystic ovary syndrome：rationale，results，reflections and refinements［J］.Hum Reprod Update，1999，5：493-499.

［23］ Casper RF.Letrozole：ovulation or superovulation？［J］.Fertil Steril，2003，80：1335-1337，1339.

［24］ Legro RS，Brzyski RG，Diamond MP，et al.Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2014，371：119-129.

［25］ Dicken CL，Nakhuda GS，Guarnaccia MM，et al.Triplet pregnancy after ovulation induction with an aromatase inhibitor［J］.Fertil Steril，2008，90：1199.

［26］ Warraich G，Vause TD.First reported case of sextuplets conceived via letrozole for ovulation induction［J］.Fertil Steril，2014，103：535-536.

［27］ Kamath MS，Aleyamma TK，Chandy A，et al.Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Fertil Steril，2010，94：2857-2859.

［28］ Vendola KA，Zhou J，Adesanya OO，et al.Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary［J］.J Clin Invest，1998，101：2622-2629.

［29］ World Health Organization.Temporal relationships between ovulation and defined changes in the concentration of plasma estradiol-17 beta，luteinizing hormone，follicle-stimulating hormone，and progesterone.I.Probit analysis［J］.Am J Obstet Gynecol，1980，138：383-390.

［30］ Eichner SF，Timpe EM.Urinary-based ovulation and pregnancy：point-of-care testing［J］.Ann Pharmacother，2004，38：325-331.

［31］ Guida M，Tommaselli GA，Palomba S，et al.Efficacy of methods for determining ovulation in a natural family planning program［J］.Fertil Steril，1999，72：900-904.

［32］ Vermesh M，Kletzky OA，Davajan V，et al.Monitoring techniques to predict and detect ovulation［J］.Fertil Steril，1987，47：259-264.

［33］ Robinson JN，Lockwood GM，Dalton JD，et al.A randomized prospective study to assess the effect of the use of home urinary luteinizing hormone detection on the efficiency of donor insemination［J］.Hum Reprod，1992，7：63-65.

［34］ Rollason JC，Outtrim JG，Mathur RS.A pilot study comparing the DuoFertility（®）monitor with ultrasound in infertile women［J］.Int J Womens Health，2014，6：657-662.

［35］ Ganesh A，Goswami SK，Chattopadhyay R，et al.Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphenegonadotropin combination for ovulation induction in 1 387 PCOS women after clomiphene citrate failure：a randomized prospective clinical trial［J］.J Assist Reprod Genet，2009，26：19-24.

［36］ Hasanpour S，Bani S，Mirghafourvand M，et al.Mental health and its personal and social predictors in infertile women［J］.J Caring Sci，2014，3：37-45.

［37］ Zadehmodarres S，Oladi B，Saeedi S，et al.Intrauterine insemination with husband semen：an evaluation of pregnancy rate and factors affecting outcome［J］.J Assist Reprod Genet，2009，26：7-11.

［38］ Atiomo WU，Bates SA，Condon JE，et al.The plasminogen activator system in women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，1998，69：236-241.

［39］ Mattheij JA，Swarts HJ.Induction of luteinized unruptured follicles in the rat after injection of luteinizing hormone early in pro-oestrus［J］.Eur J Endocrinol，1995，132：91-96.

［40］ 黄荷凤.辅助生殖技术［M］.第1版.北京：人民军医出版社，2003：304.

［41］ Toda T.Ultrasonographical study on luteinized unruptured follicle［J］.Nihon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi，1990，42：1195-1202.

［42］ Luciano AA，Peluso J，Koch EI，et al.Temporal relationship and reliability of the clinical，hormonal，and ultrasonographic indices of ovulation in infertile women［J］.Obstet Gynecol，1990，75：412-416.

［43］ Lonning PE，Eikesdal HP.Aromatase inhibition 2013：clinical state of the art and questions that remain to be solved［J］.Endocr Relat Cancer，2013，20：R183-201.