韩 静 魏书艳 侯 岚 万 莉 李 轩 王 佩

1.河北省承德市承德医学院，河北承德 067000；2.河北省保定市保定第一中心医院神经内三科，河北保定 071000

纳洛酮对急性脑梗死患者侧支循环建立的影响

韩 静1魏书艳2侯 岚2万 莉2李 轩2王 佩2

1.河北省承德市承德医学院，河北承德 067000；2.河北省保定市保定第一中心医院神经内三科，河北保定 071000

目的 探讨纳洛酮治疗急性脑梗死患者侧支循环建立的影响。 方法 选取2013年12月—2014年4月的急性脑梗死72 h内入院,经头颅CT或MRI证实符合临床表现及相应影像学改变的80例患者,采用完全随机分组分为对照组和纳洛酮组。对照组依据其发病情况、并发疾病等给予抗血小板聚集药、调脂、扩血管、活血化瘀中药及脑保护药物等治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用纳洛酮2.4 mg+5%葡萄糖250 mL（糖尿病患者用9%NaCl 250 mL）静点1次/d，连续应用7 d。两组研究对象分别于入院第1天、7天时抽取卧位静脉血，用酶联免疫吸附法 （ELISA)测定血清中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的水平；均在入院第1天、7天采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行神经功能缺损评分。结果 治疗7 d后，纳洛酮组较对照治疗更能显著降低神经功能缺损评分 (P＜0.01)；纳洛酮组VEGF、b FGF水平均增高，且与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而对照组中bFGF水平呈略下降趋势(P＞0.05)，更能佐证纳洛酮可促进血清bFGF的高表达。结论 纳洛酮作为一种新型的脑保护剂可以通过显著增加脑梗死患者血清中VEGF、b FGF的表达来改善神经功能缺损程度和血液供应状态，减轻残疾。

脑梗死；纳洛酮；VEGF；bFGF；侧支循环

近年来，脑梗死因致残率高及死亡率高已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。通过血管生成建立有效的侧支循环、改善脑缺血，是脑梗死后挽救缺血半暗带的一种崭新的治疗策略。最近的许多研究表明[1-3]，血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)能促进缺血半暗带区血管再生，有助于侧支循环的建立。纳洛酮作为一种阿片受体阻断剂具有阻止脑梗死后应激释放的β内啡肽对缺血组织进一步损害的作用,可见纳洛酮作为新型脑保护剂用于急性脑梗死的治疗前景较好。该研究选取2013年12月—2014年4月在该院治疗的急性脑梗死患者80例，采用临床对照研究方法观察纳洛酮对急性脑梗死患者侧支循环建立的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

80例急性脑梗死患者，随机分为纳洛酮组和对照组各40例。纳洛酮组（脱落1人），平均年龄(68.5±8.5)岁，病程3～72 h，平均(17.1±9.6)h。对照组（脱落3人），平均年龄(67.4±9.1)岁，病程5～68 h，平均病程(17.6±8.9)h。两组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 入组标准

⑴均符合2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南[4]⑵年龄≤80岁，发病时间72 h内；⑶存在单肢瘫或偏侧肢体瘫痪体征；⑷首次卒中发病者。

1.3 排除标准

①病前任何原因导致的生活不能自理。②有痴呆、记忆障碍、昏迷等无法合作者。③入院前合并有严重肝肾功能损害或血液系统疾病。④严重心功能不全者。⑤院外接受改善循环治疗。

1.4 治疗方法

两组均视入院时情况酌情给予控制血糖、血压，调节血脂，抗血小板聚集等基础治疗。对照组仅进行基础治疗；纳洛酮组在对照组治疗基础上加用纳洛酮2.4 mg+5%葡萄糖250 mL（糖尿病患者用9%NaCl 250 mL）静点1次/d，连续应用7 d。

1.5 观察指标

于治疗第1天、7天，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清VEGF、bFGF水平；神经功能评价采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)[5]。

1.6 统计方法

采用SPSS19.0统计软件对所得数据进行分析，计量资料以增多数±标准差（）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组治疗后NHISS评分比较

两组治疗后NHISS评分均呈下降趋势，纳洛酮组下降较对照组差异更显著，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组治疗后NIHSS评分比较[()，分]

表1 两组治疗后NIHSS评分比较[()，分]

注：※与☆表示治疗前后两组对象组内比较结果；纳洛酮组与对照组比较△t=0.5518，△P>0.05；＊t=2.4926，＊P＜0.05。

组别 第1天 第7天t值 P值对照组纳洛酮组4.76±3.49（5.42±3.63）△（4.53±3.30）※（2.05±2.66）＊☆0.2019※3.2670☆※>0.05☆＜0.01

2.2 两组治疗后血清VEGF比较

两组对象治疗后血清VEGF水平均呈上升趋势，但第7天时纳洛酮组血清VEGF高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组治疗后VEGF水平比较[()，(pg/L)]

表2 两组治疗后VEGF水平比较[()，(pg/L)]

组别 第1天 第7天t值 P值对照组纳洛酮组-295.69±699.56（-105.68±406.27）△（858.92±439.95）※（1176.92±458.11）＊5.7613※9.1307☆※＜0.001☆＜0.001注：※与☆表示治疗前后两组对象组内比较结果；纳洛酮组与对照组比较△t=1.0098，△P>0.05；＊t=2.1184，＊P＜0.05。☆

2.3 两组治疗后bF-GF水平比较

两组对象治疗后第7天时纳洛酮组血清bFGF较用药前呈上升趋势，而对照组下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗后bFGF水平比较[()，(ng/L)]

表3 两组治疗后bFGF水平比较[()，(ng/L)]

注：※与☆表示治疗前后两组对象组内比较结果；纳洛酮组与对照组比较△t=0.2734，△P>0.05；＊t=2.4926，＊P＜0.05。

组别 第1天 第7天t值 P值对照组纳洛酮组15.23±6.70（14.68±5.05）△（14.32±6.04）※（19.68±6.49）＊☆0.4072※2.6489☆※>0.05☆＜0.05

3 讨论

该研究显示纳洛酮可明显降低急性脑梗死患者的神经功能缺损评分(P＜0.01)，与对照组比较纳洛酮对神经功能的恢复更有显著作用；纳洛酮组VEGF、bFGF水平均增高，且与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；而对照组中bFGF水平呈略下降趋势(P>0.05)，更能佐证纳洛酮可促进血清bFGF的高表达，这说明纳洛酮可以通过增加脑梗死患者血清VEGF、bFGF的表达来恢复缺血区域的供血供氧，及时建立侧支循环来来改善缺血区域再灌注，改善微循环，减轻炎症反应，保护血管内皮功能，起到神经保护作用。而纳洛酮作为一种“老药”之所以在临床上应用于脑梗死患者是因为很多研究表明其作为一种阿片受体阻断剂能竞争性拮抗各类阿片受体,与阿片受体有很强的亲合力,易透过血脑屏障,其亲合力大于β-内啡肽,与脑内阿片受体结合,使β-内啡肽失活,可有效逆转阿片受体激动剂的所有作用,改善脑灌注和微循环,从而保护梗死灶周围缺血半暗带的功能,解除中枢抑制,促进神经功能恢复[6-7]。

那么究竟什么是侧支循环？侧支循环是指当主要动脉阻塞时，维持大脑组织供血的次级血管供给血流，它的开放程度很可能取决于代偿性血流动力学、代谢因素以及神经机制[8]。当脑血流量降低至10 mL／（100 g·rain）时，脑组织损害迅速发生，绝大多数细胞在数分钟内死亡，神经元发生不可逆性损伤。但是如果在动脉闭塞但神经损伤尚未形成时，特别在闭塞发生72 h内，及时建立侧支血流可以避免脑卒中的发生或减小梗死体积,若能使梗死体积减小20%，就有可能降低严重神经功能缺损的发生率[9]。

脑组织缺血后，低氧状态下可以通过血管再生刺激侧支循环的建立，恢复血供。在缺血半暗带中VEGF的高表达，表明VEGF可以通过保护梗死后脑血管的重建来增加侧支循环的建立改善血流供应[2]。而bFGF也是一种重要的血管生成因子，可以介导血管发生，在脑梗死后内皮细胞增生活跃的过程中表达，提示bFGF可能直接或间接的刺激内皮细胞增生，诱导血管新生[11]。还有研究表明bFGF能够影响VEGF的表达，高表达bFGF细胞表达的VEGF水平上调，低表达bFGF的细胞表达的VEGF水平下降，表明bFGF对VEGF的表达具有正调节作用[12]。

综上，纳洛酮能改善急性脑梗死神经功能，其作用机制可能与其调节血清VEGF和bFGF水平有关，但如何干预，能否广泛应用于脑梗死患者，对其他血管生长因子有无影响,仍待进一步研究。

[1]宋学萍，孙盛同，郭勇，等.不同注射VEGF途径对局灶性脑缺血再灌注大鼠侧支循环形成的影响[J].中华神经医学杂志，2013,12（7）：661-664.

[2] David A.Greenberg,Kunlin Jin.Vascular endothelial growth factors (VEGFs)and stroke[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（10）:1753-1761.

[3]马月,王保国,针灸对缺血性脑卒中血管新生的影响[J].中医药临床杂志，2014,26,(4):420-422.

[4]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153．

[5]蔡业峰，贾真，张新春，等.美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)中文版多中心测评研究——附537例缺血中风多中心多时点临床测评研究[J].北京中医药大学学报，2008，31（7）：494-498.

[6]MonrtinJL,Charboneau Barke RA,et al.Chronic Morphine Treatment Inhibits LPS-Induced Angiogenesis:Implications in Wound healing，Published in final edited form as:Cell Immunol，2010，265(2):139-145.

[7]胡国祥.纳洛酮联合血塞通治疗老年急性脑梗死疗效观察[J].2013，9（3）：186-187.

[8]Atwell D，Buchan AM，Charpak S，et a1．Glial and neuronal control of brain blood flow[J].Nature，2010，468（7321）：232—243.

[9]梅雨晴，恽文伟，郭义坤.缺血性脑卒中侧支循环的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14（9），1004-1006.

[10]官捎兵，张晓玲，王琰萍，等.血清血管生长因子浓度变化与急性脑梗死后神经功能康复的关系[J].实用医学杂志，2013，29（5）：726-728.

[11]赵佳.碱性成纤维生长因子对血管生成素、血管内皮生长因子表达的影响[J].东北师范大学学报，2008.

Effects of naloxone on acute cerebral collateral circulation in patients with established

HAN Jing1WEI Shuyan2HOU Lan2WAN Li2LI Xuan2WANG Pei2＊
1.Chengde City,Hebei Province,Chengde Medical College，Chengde，067000，China；
2.Third Internal Neurology Department，Baoding Hebei First Central Hospital，Baoding 071000，China

Objective To observe the effects of Naloxone therapy on patients with acute cerebral collateral circulation.Methods Within 72h after acute cerebral infarction admitted to hospital,confirmed by CT or MRI patients met the clinical and radiographic changes accordingly,using completely randomized into control group and naloxone groups.The control group received antiplatelet drugs,lipid,vasodilators,traditional Chinese medicine and the treatment of cerebral protective drugs based on their incidence, concurrent diseases,the treatment group were treated based on the use of naloxone 2.4mg+5%glucose 250 ml(diabetic patients with 9%NaCl 250 ml)infusion once/day,continuous application of seven days.Two subjects were drawn on day 1,7 admission supine blood,serum vascular endothelial growth factor(VEGF)using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA),basic fibroblast growth factor(bFGF)in level;Were 1.7 days after admission by the United States National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) neurological deficit scores.R esults 7 days of treatment,naloxone treatment compared with the control group decreased significantly better neurological deficit scores(P＜0.01);naloxone group VEGF,bFGF levels were increased,and compared with control group, P＜0.05 was considered statistically significant significance;bFGF levels in the control group showed a slightly decreasing trend (P＞0.05),more evidence of naloxone can promote high expression of serum bFGF.Conclusion Naloxone as a novel neuroprotective agent can be significantly increased by VEGF,bFGF expression in serum of patients with cerebral infarction to improve the degree of neurological impairment and blood supply to the state,reduce disability.

cerebral infarction；naloxone；VEGF；bFGF；collateral circulation

R743.33

A

1674-0742（2015）01（b）－0120-03

2014-10-28）

韩静（1986-），女，河北保定人，在读研究生，研究方向：脑血管病。

王佩（1971-），女，河北保定人，博士，主任医师，教授，研究方向：癫痫、脑血管病，Email:hbdxlwxw@126.com。