陈逸伦，李晶晶，耿晓雯，高洁，任艺虹，刘国树

氯吡格雷对冠心病合并慢性肾病患者抑制血小板聚集作用的影响

陈逸伦，李晶晶，耿晓雯，高洁，任艺虹，刘国树

目的：探讨冠心病患者使用氯吡格雷的效果与患者自身肾功能的关系，为冠心病合并慢性肾病患者用药提供参考。

方法： 采用回顾性调查的方式选取2014-01至2014-09在我院经冠状动脉造影确认的冠心病患者423例，按照肾小球滤过率（eGFR）分为两组。eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）为冠心病无慢性肾病组共257例，男182例，女75例，平均年龄（60.39±11.09）岁； eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）为冠心病慢性肾病组166例，男107例，女59 例，平均年龄（65.80±10.84）岁。两组患者在服用阿司匹林0.1 g/d和氯吡格雷75 mg/d ＞ 7 d，或者是因经皮冠状动脉介入治疗手术服用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的负荷量后，采用血栓弹力图检测二磷酸腺苷（ADP）受体抑制率和花生四烯酸途径抑制率。

结果：平均ADP受体抑制率冠心病无慢性肾病组[（64.9±27.2）%]高于冠心病慢性肾病组[（56.6±27.4）%]，差异有统计学意义（P=0.039）。按照ADP受体抑制率、与花生四烯酸途径抑制率临床评价标准，冠心病无慢性肾病组中仅对氯吡格雷不敏感例数[24例（9.4%）]与仅对阿司匹林不敏感例数[25例（9.7%）]比较，差异无统计学意义（P=0.99），冠心病慢性肾病组中仅对氯吡格雷不敏感例数[21例（12.7%）]与仅对阿司匹林不敏感例数[11例（6.6%）]比较，差异有统计学意义（P=0.045）。

结论：与单纯冠心病患者相比，冠心病合并慢性肾病时氯吡格雷对血小板抑制率下降，药物敏感性降低。

冠心病；慢性肾病；血栓弹力图；血小板抑制率；氯吡格雷

Methods: We retrospectively investigated 423 CAD patients with coronary angiography （CAG） confirmed diagnosis in our hospital from 2014-01 to 2014-09. According to the value of eGFR, the patients were classified into 2 groups: CAD+ CKD- group, n=257 patients with eGFR ≥ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 182 male and 75 female at the mean age of（60.39 ± 11.09） years, and CAD+CKD+ group, n=166 patients with eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 107 male and 59 female at the mean age of （65.80 ± 10.84） years. The patients were treated either by aspirin 0.1 g/d with clopidogrel 75 mg/d for at least 7 days, or by PCI operation with the load of aspirin 0.3g and clopidogrel 300 mg. The thrombelastography was conducted to examine and compare the inhibitory rates of ADP receptor and arachidonic acid （AA） pathway in platelet between 2 groups.

Results: The inhibitory rate of platelet ADP receptor in CAD+CKD- group （64.9 ± 27.2） % was higher than that in CAD+CKD+ group （56.6 ± 27.4） %, P=0.039. Based on clinical standard of platelet’s ADP and AA inhibitory rates, in CAD+CKD- group, there were 24/257 （9.4%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 25 （9.7%）of patients only insensitive to aspirin, P=0.99. While in CAD+CKD+ group, there were 21/166 （12.7%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 11 （6.6%） of patients only insensitive to aspirin, P= 0.045.

Conclusion: Clopidogrel has decreased effect on anti-platelet therapy in CAD patients combining with CKD, such patients have reduced sensitivity to relevant medication.

Key works Coronary artery disease; Chronic kidney disease; Thrombelastography; Platelet inhibition rate; Clopidogrel

（Chinese Circulation Journal, 2015,30:647.）

使用双联抗血小板治疗能显著减少经皮冠状动脉介入治疗术后患者支架内再狭窄的发生率和提高患者生存率[1]。目前国内对于二磷酸腺苷（ADP）受体途径的拮抗剂几乎仅有氯吡格雷一种药物，但氯吡格雷药物敏感性受各种因素影响[2]。氯吡格雷对冠心病合并慢性肾病患者血小板抑制率的影响少见相关文献。为了解冠心病合并慢性肾病对氯吡格雷通过ADP受体途径血小板抑制率的影响，本研究采用血栓弹力图来测定冠心病合并慢性肾病患者中氯吡格雷对血小板ADP 受体抑制率的影响[3]，探讨慢性肾病是否影响氯吡格雷的血小板抑制率。

1 资料与方法

研究对象：采用回顾性分析方法，从病案管理系统中选取2014-01至2014-09我院心血管内科住院治疗的冠心病患者423例，其中男性311例，女性112例，年龄33～91（62.51±11.29）岁。所有患者入院时已有冠状动脉造影结果或住院期间行冠状动脉造影明确诊断为冠心病患者，入院后均联用阿司匹林0.1 g/d 和氯吡格雷75 mg/d ＞7 d，或者使用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的负荷量，然后采用血栓弹力图检测血小板ADP受体抑制率和血小板花生四烯酸途径抑制率（其中氯吡格雷是血小板ADP受体抑制剂，阿司匹林是血小板花生四烯酸途径抑制剂）。排除标准：（1）因急性心肌梗死入院的患者；（2）已进行肾透析治疗的患者；（3） 伴发肝功能异常、恶性肿瘤病史及遗传史；（4）全身免疫系统疾病。按照针对中国慢性肾病患者的肾脏病膳食改良试验（MDRD） 公式计算各研究对象的肾小球滤过率（eGFR）[4]。依据肾脏病临床实践指南（K/DOQI）的分期标准，将423例研究对象按照eGFR分组: eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）为冠心病无慢性肾病组共257例，男182例，女75例，平均年龄（60.39±11.09）岁；eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）为冠心病慢性肾病组166例，男107例，女59例，平均年龄（65.80±10.84）岁。

研究方法：所有数据均为我院住院病历查询系统中获得并复核。血栓弹力图检测采用美国Haemoscope 公司生产的TEG-5000。ADP受体抑制率和花生四烯酸途径抑制率临床评价标准为：ADP受体抑制率＜30%为药物不敏感，30%≤ADP受体抑制率＜75%为药物起效，ADP受体抑制率≥75%为药物较好抑制；花生四烯酸途径抑制率＜50%为药物不敏感，50%≤花生四烯酸途径抑制率＜75%为药物起效，花生四烯酸途径抑制率≥75%为药物较好抑制。本次研究将药物起效和药物较好抑制均认为对药物敏感，其余为药物不敏感[5-7]。

2 结果

两组患者一般资料比较（表1）：冠心病无慢性肾病组和冠心病慢性肾病组患者除年龄外在性别构成、合并吸烟、饮酒、高脂血症、糖尿病、高血压比例、肝功能方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般情况比较

两组ADP受体抑制效果比较： 冠心病无慢性肾病组257例患者ADP受体抑制率的药物较好抑制、药物起效和药物不敏感的比例分别为41.6%（107例）、47.2%（121例）、11.2%（29例），平均ADP受体抑制率为（64.9±27.2）%。冠心病慢性肾病组166患者ADP受体抑制率的药物较好抑制、药物起效和药物不敏感的比例分别为42.5%（71例）、41.7%（69例）、15.8%（26例），平均ADP受体抑制率为（56.6±27.4）%。两组相比ADP受体抑制率均值差异有统计学意义（P=0.039）。

冠心病无慢性肾病组ADP受体抑制率与花生四烯酸途径抑制率临床评价标准比较：冠心病无慢性肾病组257例患者中对阿司匹林和氯吡格雷两种药物均敏感的200例（77.8%），均不敏感的8例（3.1%）；对阿司匹林敏感而对氯吡格雷不敏感的24例（9.4%），对阿司匹林不敏感而对氯吡格雷敏感的25例（9.7%），两者相比差异无统计学意义（P=0.99）。

冠心病慢性肾病组ADP受体抑制率与花生四烯酸途径抑制率临床评价标准的比较：冠心病慢性肾病组166患者中对阿司匹林和氯吡格雷两种药物均敏感的125例（75.3%），均不敏感的11例（6.6%）；对阿司匹林敏感而对氯吡格雷不敏感的21例（12.7%），对阿司匹林不敏感而对氯吡格雷敏感的9例（5.4%），两者相比差异有统计学意义（P=0.045）。

3 讨论

本研究对423例冠心病患者按照eGFR进行分组对照研究，两组患者一般资料除年龄外差异均无统计学意义（P＞0.05）。年龄存在统计学差异（P=0.01）可能是与随年龄升高而肾功能下降有关[4]。研究发现冠心病无慢性肾病组患者ADP受体抑制率均值高于冠心病慢性肾病组患者，且差异有统计学意义（P=0.039），提示慢性肾病可能降低了冠心病患者对氯吡格雷的敏感性。在同一组进行ADP受体抑制率与花生四烯酸途径抑制率的比较中发现，在不伴有慢性肾病的冠心病患者对于阿司匹林和氯吡格雷的药物敏感性无明显差异（P=0.99），与国内学者报道相一致[6]。而在冠心病慢性肾病的患者对氯吡格雷的药物敏感性要低于阿司匹林，差异有统计学意义（P=0.045）。

氯吡格雷是国内使用最广泛的ADP受体拮抗剂，是冠心病患者和经皮冠状动脉介入治疗术后患者的主要治疗药物之一[7]，但是氯吡格雷对血小板的抑制率存在较大的个体差异，部分患者对氯吡格雷不敏感或者无反应，称为氯吡格雷抵抗[8]，严重影响治疗效果[9]。对氯吡格雷抵抗的研究并未完全阐明其机制，目前认为造成氯吡格雷抵抗的主要原因可能为遗传因素，其中与氯吡格雷在肠道吸收有密切关系的ABCB1基因和与氯吡格雷在肝脏转化有关的细胞色素酶P450的CYP2C19基因的多态性有重要关系[10-12]。另外一些药物也需要肝CYP2C19酶进行代谢，同样也会影响氯吡格雷药物效果，如奥美拉唑、泮托拉唑等[13，14]。ADP释放增加、血小板产生增多及更新加快、血小板对肾上腺素反应性增强、超重、高龄、女性等均可能与氯吡格雷低反应性相关[15]。本研究中慢性肾病影响氯吡格雷抗栓疗效原因可能为慢性肾病引起血浆血栓调节蛋白、组织因子、组织因子途径抑制物、D-二聚体、凝血因子Ⅷ升高，造成血小板高活性与凝血状态异常升高[16]，从而影响氯吡格雷抗栓疗效。

根据血栓弹力图检测结果提示，与单纯冠心病患者相比，冠心病合并慢性肾病时氯吡格雷对血小板抑制率下降，药物敏感性降低。为防止患者出现严重临床血栓事件，在对冠心病合并慢性肾病患者使用氯吡格雷治疗时应更加关注患者是否有氯吡格雷抵抗，如有应联合应用其他类型的抗血小板药物或者换用其他ADP受体抑制药物如替格瑞洛等。

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Effect of Clopidogrel on Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease Combining Chronic Kidney Disease

CHEN Yi-lun, LI Jing-jing, GENG Xiao-wen, GAO Jie, REN Yi-hong, LIU Guo-shu.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing （100853）, China

Objective: To investigate the effect of clopidogrel on antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease （CAD）combining chronic kidney disease （CKD） in order to provide a medication reference in clinical practice.

2015-02-15）

（编辑：漆利萍）

100853 北京市，中国人民解放军总医院 心血管内科

陈逸伦 硕士研究生 研究方向为冠心病抗栓治疗 Email:268084124@qq.com 通讯作者： 任艺虹 Email:ryh301@163.com

R541

A

1000-3614（2015）07-0647-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.008