孙元珏 姚阳

上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233

软组织肉瘤（soft-tissue sarcomas，STS）约占全部恶性肿瘤的0.7%。平滑肌肉瘤是一种具有侵袭性的STS，典型的LMS来自于子宫、胃肠道或软组织小血管壁的平滑肌细胞，占所有STS的5%～10%[1]。大多数的LMS都独立出现，与相关的良性肿瘤无关。根据预后情况和治疗目的将LMS分成三类，分别是躯体LMS、皮肤LMS和血管LMS[2]。LMS最常发生于腹膜后，也是最常见腹膜后恶性肿瘤[3]，其次是外周软组织（最常见于下肢，尤其是股部）或大血管壁（主要是中等或大静脉）。LMS常见于中老年患者，以40～60岁人群多见，年轻人也可发生，儿童罕见。女性发病明显多于男性，大约2/3的腹膜后和3/4的腔静脉LMS发生于女性，周围软组织和大血管的LMS则多见于男性。

LMS最重要的预后因素是肿瘤发生的部位和大小。LMS可发生局部复发和远处转移，罕见淋巴结转移。局部复发和转移可以出现在术后数年至十几年后，腹膜后LMS最常见的转移部位是肝和肺，非腹膜后LMS主要转移至肺。发生于腹膜后及瘤块较大切除困难或无法完全切除的LMS，易出现局部复发和转移；大血管LMS患者通常预后不佳。迄今为止，尚未发现任何明显的致病因素和致病因子。

1 治疗原则及方案

LMS应予多学科综合治疗，规范化与个体化治疗相结合。当前，围绕LMS治疗的核心问题仍是各学科间如何配合更为合理的问题。这样既能彻底切除原发肿瘤，降低局部复发率、提高保肢率，还能有效应对肿瘤局部复发和远处转移，从而进一步提高患者的总生存率和生活质量。

LMS的综合治疗以手术为主，术后局部复发肿瘤、孤立转移瘤或即使多发但能够一次性或分次切除的远处转移瘤仍应推荐积极手术治疗，能否再次切除局部复发和远处转移瘤与总生存期密切相关。如果存在手术指征，但患者无法耐受或拒绝手术，也可采取放疗、立体定向放射外科治疗、超声聚焦刀、射频消融术或冷冻治疗、血管栓塞术等其他无创或微创的局部治疗手段。对于晚期尤其是转移性LMS患者，全身治疗必须贯穿始终，特别是对于无法进行局部治疗的患者，内科治疗的意义更为突出，甚至可能是唯一的治疗手段，但能否明显改善患者的生存率，目前仍无定论。

当前最重要的内科治疗手段包括系统化疗和分子靶向治疗。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）软组织肉瘤临床实践指南第2版（2014年）推荐多柔比星（adriamucin/doxrubicin，ADM/DOX）、表 柔 比 星（epirubicin，EPI）、聚乙二醇脂质体多柔比星（peylated liposomal doxorubicin，PLD）、吉西他滨（gemcitabine，GEM)、异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）、替莫唑胺（temozolomide，TMZ）、达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）、长春瑞滨（vinorelbine，VNR）、帕唑帕尼（pazopanib）单药及 AD（ADM+DTIC）、AIM（ADM+IFO+Mesna）、MAID（Mesna+ADM+IFO+DTIC）、IFO+EPI+Mesna、GEM+TXT、GEM+VNR、GEM+DTIC联合化疗方案治疗普通型STS。上述药物和方案在治疗晚期LMS时都可以选用，但ADM±IFO（AI）仍是公认的一线化疗方案，AI方案亦可作为二线治疗的方案和选择。

2 二线化疗研究进展

2.1 达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）

DTIC又名达卡巴嗪、抗黑瘤素，是治疗恶性黑色素瘤最重要的药物，也是临床治疗STS的主要化疗药物之一。美国德克萨斯大学M.D.Anderson癌症中心[4]曾报道，DTIC单药治疗STS有效率（response rate，RR）为15%，LMS对其较敏感，RR约为20%。Femberg等[5]认为DTIC是治疗LMS最有效的药物。2011年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会上，Bitz等[6]的报告表明，ADM+DTIC一线治疗22例局部晚期或转移性LMS患者，达部分缓解（partial response，PR）的患者占57%、疾病稳定（stable disease，SD）者达43%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为 14 个月。当前，DTIC在STS化疗中的应用主要是单药或与GEM联合作为LMS（尤其是非消化道LMS）在AI一线化疗失败后的二线治疗药物。

2.2 吉西他滨（gemcitabine，GEM）

早先的很多临床研究并不认为GEM是一种治疗STS的有效药物，之后随着研究的逐步深入，发现GEM单药或与TXT、DTIC联合治疗STS（尤其是LMS）非常有效。Look等[7]报道，GEM单药二线治疗子宫LMS患者的RR为20.5%、SD者占15.9%。意大利罗马Regina Elena癌症研究所将GEM单药以10 mg/（m2·min）恒速滴注100 min以上，每周1次，连续3周，每4周为一个周期，治疗14例局部晚期无法手术和（或）远处转移的复治STS患者，其中LMS患者7例，恶性周围神经鞘膜瘤 （malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）患者 3例，滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）、恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）、子宫基质细胞肉瘤、未分化肉瘤患者各1例。结果显示，1例子宫LMS患者的PR持续6.5个月，3例（2例LMS，1例MPNST）稳定，mPFS和中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为3.1个月和11.8个月，再次提示GEM治疗LMS有效[8]。

除了单药治疗LMS初见成效外，GEM与其他药物的联合化疗疗效也值得肯定。Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果显示，GEM联合DTIC复治晚期LMS的疾病控制率（disease-control rate，DCR）为 57%[9]。Hensley等[10]报道，GEM联合TXT治疗20例ADM、IFO一线化疗失败的LMS患者，其中子宫LMS患者18例、胃肠道LMS患者2例，3例完全缓解（complete response，CR）、5例PR、6例疾病进展（progressive disease，PD），RR为40% ；GEM联合ADM治疗34例不可切除LMS患者的RR为53%。

既然GEM单药或联合TXT治疗LMS的疗效都较为肯定，那么，联合化疗是否优于GEM单药治疗呢？2007年ASCO大会上报道了一项Ⅱ期随机对照研究[11]，治疗晚期或复发的STS，GEM联合TXT组有73例患者，GEM组有49例患者，RR分别为16%和8%，mPFS分别为6.2个月和3.0个月，mOS分别为17.9个月和11.5个月，无论疗效或生存时间，联合组均优于单药组。但是，联合化疗却增加了不良反应。2008年ASCO大会上，法国肉瘤协作组报告了一项多中心Ⅱ期随机对照研究，结果提示二线治疗转移性、复发性LMS，无论是RR还是PFS、OS，GEM联合TXT治疗均优于GEM单药治疗，建议采用GEM联合TXT（GT）方案治疗LMS，以取代不良反应更明显的AI方案[12]。

2.3 替莫唑胺（temozolomide，TMZ）

TMZ是一种新型的口服烷化剂，主要用于治疗脑胶质母细胞瘤和恶性黑色素瘤。回顾性分析三项TMZ治疗STS的Ⅱ期临床研究[13-15]，笔者发现TMZ对晚期复治的STS，尤其是无法手术切除或转移性的LMS，无论是否为妇科LMS，均有较高的活性，而且使用方便。2005年ASCO大会上，西班牙肉瘤研究组报告了两项研究，其中一项研究是用TMZ治疗25例复治的妇科LMS，CR 2例、PR 6例、SD 1例，RR为32%，平均有效期11.4个月，中位至疾病进展时间（median time to progression，mTTP）为 2.8个月，mOS 为 15.4个月[15]。另一项Ⅱ期研究将TMZ联合沙利度胺（thalidomide）治疗23例无法手术或转移性的LMS患者，结果1例PR且持续了23个月，5例SD并持续4个月以上，提示TMZ是联合化疗方案中有效的药物[16]。上述研究样本量均不多，随访期不长，如后续的研究进一步扩大样本量，并长期随访，TMZ有望成为治疗LMS有效的后续化疗用药之一。

2.4 曲贝替定（ecteinascidin-743，ET-743，NSC 684766，trabectedin）

曲贝替定是一种从地中海海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成产品。它结合到DNA链的小沟上，从而干扰DNA的转录，通过依赖p53凋亡程序将细胞周期阻滞在G2/M期，具体作用机制还不清楚，可能与组织蛋白酶的乙酰化有关，其能抑制核苷酸外切修复系统，促进凋亡，抑制细胞增殖，还能选择性地抑制MDR1的转录，抗癌活性比目前临床常用的抗癌药物高出1～3个数量级。Ⅰ期临床研究中发现，曲贝替定最大耐受剂量为1.8 mg/m2，剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、可逆性谷丙转氨酶和碱性磷酸酶升高、恶心、呕吐及疲劳等，除对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌有效外，对骨与软组织肉瘤也有明显效果。

曲贝替定一线治疗晚期STS患者的1年DCR约为20%，二线治疗时患者的RR为3.7%～17%、疾病控制超过6个月、1年DCR约为15%。欧洲癌症研究与治疗组织-软组织与骨肉瘤协作组（European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group，EORTC-STBSG）规定单药具有抗肿瘤活性的判断标准是：在Ⅱ期临床研究中，3个月PFS率至少达到39%及6个月PFS率至少达到14%，曲贝替定3个月PFS率为44.7%，6个月PFS率为24.1%～29.0%，已经远远超过EORTC-STBSG的标准，因此，曲贝替定是一个对STS有积极治疗活性的药物。ADM和IFO单药治疗进展期STS的mOS分别为12个月和10.2个月，大多数药物单药治疗AI方案化疗失败的STS患者的mOS为8.1个月，而曲贝替定可达到12.1个月，证明曲贝替定与ADM和IFO无交叉耐药，是ADM和IFO治疗STS失败后理想的二线用药，但究竟治疗哪些病理类型的STS更有优势呢？

回顾性分析近年国外部分Ⅱ期临床研究的结果，笔者发现曲贝替定对不少病理类型的STS均有效，治疗未分化肉瘤有获得CR的病例，治疗SS、MFH、腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）、子宫内膜间质肉瘤、肌源性肉瘤、纤维肉瘤均有获得PR的病例，但在各种病理类型的STS中，疗效比较突出的主要是用于LPS和LMS。

Ⅰ期临床研究中已经发现曲贝替定改善STS病情和总生存期较好，部分Ⅱ期临床研究结果显示，曲贝替定治疗以ADM和IFO为基础化疗方案失败的晚期STS，患者的RR为8%，SD为30%～40%，DCR近40%，部分病例的疾病稳定状态甚至超过3年。一项Ⅱ期随机研究发现[17]，采用曲贝替定3周方案（1.5 mg/m2，持续24 h静脉输入，每3周为一个周期）或每周方案（0.58 mg/m2，持续3 h静脉输入，每周1次，每4周为一个周期）治疗STS中的LPS患者和LMS患者，可见有效和稳定的病例，3周方案比每周方案能减少27%的疾病进展风险，mTTP分别为3.7个月和2.3个月，mPFS分别为3.3个月和2.3个月，mOS分别为13.8个月和11.8个月。2010年ASCO大会上，Samuels等[18]报道了一项2005～2009年在美国、加拿大和以色列三个国家25个癌症中心就医的1404例AI方案化疗失败的进展期STS患者的研究。患者的主要病理类型为LMS（35%）和LPS（15%），均接受曲贝替定单药治疗，其中504例可评价疗效。结果显示，CR 1例（＜1%），PR 36例（7%），SD 166例（33%），PD 229例（45%），最主要的不良反应为粒细胞减少和谷丙转氨酶升高。

2001年和2004年，欧洲药物评审组织（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA）和美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）分别批准曲贝替定作为治疗STS的孤儿药。2007年，曲贝替定被EMEA正式批准用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期STS患者，主要用于治疗LPS和LMS，尤其是黏液样/圆细胞型LPS[19]。

2.5 依沙替康（exatecan mesilate，DX-8951f）

2007年欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）开展的一项Ⅱ期临床研究表明，采用依沙替康治疗39例一、二线化疗失败的STS患者（16例LMS，23例其他肉瘤），剂量为0.5 mg/m2（＞30 min），d1～5，每21天为一个周期，结果显示RR分别为60%和53%，3个月PFS率分别为56%和26%，提示该药对复治的STS尤其是LMS疗效满意[20]。

2.6 苯达莫司汀（bendamustine）

苯达莫司汀是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物（抗代谢药）的双重作用机制，可通过几种不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期的细胞均有效。采用苯达莫司汀100 mg/m2静脉持续滴注2天，每4周为一个周期，治疗蒽环类药物和IFO化疗失败的晚期STS患者，结果PR为3%、SD为31%，其中40%的SD患者为LMS，3个月、6个月PFS率分别为35.3%和23.5%。由此可见，该药对难治性STS尤其是LMS有一定疗效，可有效控制疾病进展[21]。

2.7 艾日布林（eribulin，E7389，NSC-707389）

艾日布林是软海绵素B经结构优化后得到的一个大环酮类似物，它是一种新型的微管动力抑制剂，可抑制微管蛋白的聚合。2010年ASCO大会上，EORTC报道[22]了一项艾日布林治疗进展期STS的Ⅱ期临床研究，艾日布林剂量为1.4 mg/m2，d1、8，3周为一个周期，治疗39例LMS、38例LPS、19例SS和32例其他肉瘤患者，结果显示3个月PFS率分别为32%（12/37例）、45%（15/33例）、21%（4/19例）和19%（5/26例），mPFS分别为3个月、3个月、3个月和2个月，mOS分别为20个月、10个月、11个月和6个月，1年OR分别为70%、48%、36%和30%，提示该药治疗STS耐受性良好且对各种病理类型的STS均有效，值得深入研究。2011年一项包括4个独立组织学亚型的Ⅱ期研究结果表明，约一半的LPS患者在艾日布林治疗12周时可有临床获益，3/4的患者在6个月时仍存活；约1/3的LMS患者在治疗12周时疾病无进展，86%的患者在6个月时仍存活。艾日布林耐受性良好，但易发生血液学不良反应，尤其是中性粒细胞减少，其不良反应持续时间短，呈可逆性，无严重并发症；非血液学不良反应较轻，主要症状是乏力、黏膜炎和感觉神经毒性等[23]。

3 展望

LMS是一种可以发生在任何部位的高度侵袭性肉瘤，尽管目前化疗和分子靶向治疗都有了很大的进步，但晚期LMS仍然是极为难治的，几乎不能治愈。ADM±IFO仍是内科公认的一线治疗晚期LMS的标准方案，EMEA推荐曲贝替定用于一线治疗失败的LMS患者的二线化疗，但该药目前尚未在中国大陆上市。因此，单药化疗可以选用GEM、DTIC和TMZ，联合化疗可以选用GEM联合TXT、GEM联合DTIC等方案。对于二线化疗失败、有化疗禁忌或拒绝化疗者，可以尝试使用帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼等分子靶向药物，也可推荐其参与新药临床试验。

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