岳辰 谢锦伟 蔡东峰 杨静 周宗科 沈彬 康鹏德 裴福兴

（四川大学华西医院骨科，成都610041）

静脉联合局部应用氨甲环酸减少初次全髋关节置换术围手术期失血的有效性及安全性研究*

岳辰 谢锦伟 蔡东峰 杨静 周宗科 沈彬 康鹏德 裴福兴**

（四川大学华西医院骨科，成都610041）

背景：静脉和局部氨甲环酸（TXA）在全髋关节置换术（THA）中应用安全有效，已被大多数骨科医师所肯定，但目前静脉联合局部TXA于THA中的应用效果尚不明确。

目的：探讨静脉联合局部应用氨甲环酸（TXA）减少初次全髋关节置换术（THA）围术期失血的有效性及安全性。

方法：2013年9月至2014年11月行THA患者731例，按TXA的不同用法分为3组：静脉TXA组238例，于手术切皮前完成静脉单次15mg/kg TXA；局部TXA组136例，于术中3个时点使用总量3 g的TXA；静脉联合局部TXA组357例，于术前使用15mg/kg TXA，并于术中3个时点使用总量1.5 g的TXA。主要观察指标为总失血量、输血率、术后深静脉血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）发生率；次要观察指标为术后引流量、血红蛋白（Hb）下降最大值及伤口并发症发生率。

结果：静脉联合局部TXA组平均总失血量（819.82±202.82）m l，输血率为1.4%，术后引流量（181.20±37.62）m l，Hb下降最大值（2.95±0.78）g/dl，均明显低于静脉TXA组和局部TXA组，而DVT及症状性PE的发生风险组间比较无统计学差异。静脉TXA组的总失血量、输血率均略低于局部TXA组，两组比较无统计学差异。

结论：①静脉15mg/kg TXA、局部3 g TXA及静脉15mg/kg联合局部1.5 g TXA均可有效减少THA失血量和输血率，不增加DVT的发生风险；②静脉15mg/kg联合局部1.5 g TXA的效果明显优于静脉15mg/kg TXA或局部3 g TXA，推荐使用；③静脉15mg/kg TXA的效果略优于局部3 g TXA。

氨甲环酸；全髋关节置换术；静脉联合局部；输血率；深静脉血栓

Background:ound:It is proven that intravenous and topical tranexam ic acid(TXA)is safe and effective in total hip arthroplasty (THA).However,the clinicaloutcomeof combined application of intravenousand topical TXA during THA isstillnotclear.

Objective:tive:To explore the efficacy and safety of intravenous injection combined w ith topical TXA in reducing perioperative blood loss in primary unilateralTHA.

Methods:hods:A total of 731 patients undergoing THA between September 2013 and November 2014 were divided into three groups.Intravenousgroup:15mg/kg TXA w as intravenously given before THA in 238 patients.Topicalgroup:a total of 3 g TXAwas given during theoperation at three time points in 136 patients.Combined group:15mg/kg TXA was intravenously given before THA and 1.5 g TXAwasgiven during THA in 357 patients.Totalblood loss,transfusion,deep vein thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE)events,postoperative draining,the maximum hemoglobin(HB)drop and other complicationswere recorded.

Results:ults:In the combined group,totalblood losswas(819.82±202.82)m l,transfusion ratewas1.4%,postoperative draining was(181.20±37.62)m l and themaximum HB drop was(2.95±0.78)g/dl,which were significantly lower than those in the other two groups.However,therew as no significantdifference in the incidence of DVT or PE between groups.The transfusion rate and total blood loss in intravenous group were slightly lower than those in topical group,butno significant differenceswere found.

Conclusions:ions:The threeabove-mentioned TXA application arealleffective in reducing blood lossw ithout increasing the risk of DVT and PE during THA.Intravenous injection(15mg/kg TXA)combined w ith topical app lication(1.5 g TXA)is supe-

rior to the other twomethodsand strongly recommended.Meanwhile,theeffectof 15mg/kg intravenous TXA is better than 1.5 g topical TXA in reducing totalblood lossand transfusions.

全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）被用于治疗终末期骨关节炎（osteoarthritis,OA）、股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）等髋关节疾病，可有效缓解疼痛，重建关节功能，改善患者的生活质量，但其常伴随大量失血及高输血率，文献报道THA总失血量在700～2000m l不等，输血率为16%～37%[1]。大量失血不仅增加手术风险，输血也会增加免疫反应、传播疾病的风险，同时也会加重患者的经济负担[2,3]。

THA的大量出血除术中显性失血外，手术创伤所激活的纤溶反应使术后出现大量隐性失血，其比例可能高达围术期总失血量的60%[4]。氨甲环酸（tranexam ic acid,TXA）是一种人工合成纤溶酶抑制剂，其本质是赖氨酸的合成衍生物，和纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性，可封闭纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶原相互作用，使纤溶酶原失去与纤维蛋白结合的能力从而导致纤溶活性受到限制，达到止血的作用[3]。

TXA在THA中的应用已有十多年的历史，TXA能够有效减少THA失血量、降低输血率，且不增加DVT发生风险，目前已被绝大多数骨科医师所肯定[5-13]。目前TXA于THA中的应用主要为单纯静脉使用[5-10]和单纯局部使用[11-13]，其中术前静脉15mg/kg TXA的使用方法被证实安全有效[6-10]，而局部使用＞2 g TXA的效果也已被充分肯定[11-13]，上述两种方法也是单纯静脉或局部使用最为常用的方法。

最近，Huang等[14]报道于全膝关节置换（total kneearthroplasty,TKA）中静脉联合局部使用TXA的新方法，并取得了良好的效果。但目前尚无有关THA中静脉联合局部使用TXA有效性和安全性的报道，其效果是否优于静脉TXA或局部TXA尚不清楚。本文回顾性研究2013年9月至2014年11月行初次THA患者731例，比较静脉TXA、局部TXA及静脉联合局部TXA应用的三种方法的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2013年9月至2014年11月行初次THA患者中共731例患者纳入研究，分为三组：静脉15 mg/kg TXA组，238例；局部3 g TXA组，136例；静脉15mg/kg联合局部1.5g TXA组，357例。患者基线资料见表1。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①初次单侧THA；②术前诊断为OA或ONFH；③术前血红蛋白（Hb）、血小板、凝血功能均正常；④TXA的使用方法为静脉15mg/kg或局部3 g或静脉15mg/kg联合局部1.5 g。排除标准：①正使用抗凝药物或凝血障碍者；②既往有血栓病史者或术前下肢静脉彩超查及血栓者；③相关数据缺失患者。

1.3 手术方法及围术期处理方案

本研究中所有THA分别由5位关节外科医师独立完成，手术均采用后外侧入路，假体均采用美国强生公司生物型非骨水泥假体。静脉TXA组于手术切皮前5m in使用15mg/kg TXA；局部TXA组于术中3个时点使用总剂量为3 g的TXA（1 g用于磨臼时，1 g用于扩髓时，1 g用于关闭切口前）；静脉联合局部TXA组分别按静脉TXA组和局部TXA组的方法于术前使用15mg/kg TXA，并于术中3个时点使用总量1.5 g的TXA。局部使用TXA后夹闭引流管30m in。常规术后第2日清晨拔除血浆引流管，记录引流量，并根据Gross方程[15]计算总失血量。本研究的输血标准为：①Hb＜70 g/L；（2）Hb≥70 g/L，但患者出现精神状态差、饮食差等严重贫血症状，由主刀医师判断是否需要输血。

1.4 深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT s,DVT）的预防方法

所有患者术后均按照《中国预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》[17]进行正规的综合抗凝治疗，每位患者手术结束6 h后、每小时引流量＜30m l时首次给予低分子肝素进行药物抗凝治疗，最迟不超过12 h，以后每隔24 h使用。所有患者于麻醉清醒后即在康复护士指导下进行踝关节屈伸运动训练，并给予双下肢静脉泵预防DVT。拔管后复查X线片如无异常、双下肢肌力大于3级且无明显不适，可扶助行器下床活动，行走时外展位屈髋高抬腿缓慢行走，每天下床活动3～4次，并加强床上的屈伸、外展训练。出院后给予口服利伐沙班抗凝至术后5周，但当患者出现出血事件及凝血功能异常时，综合考虑是否停用抗凝药物。

表1 三组患者基线资料比较

所有患者于术后第5日常规行双下肢静脉彩超检查，明确是否有DVT。出现患肢严重肿胀疼痛而高度怀疑DVT的患者应即刻检查，至术后2个月左右门诊复查有无症状性DVT及肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。

1.5 统计学处理

应用SPSS19.0软件进行统计学分析。总失血量、引流量、最大Hb下降值的比较使用单因素方差分析；输血率的比较采用χ2检验，DVT及PE比较采用Fisher确切概率法，双侧α=0.05，P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

三组患者的年龄、性别、BM I、病种、麻醉方式、术前Hb、术前Hct及手术时间均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 主要观察指标

2.2.1 总失血量：根据Gross方程计算各组总失血量。静脉TXA组为（929.63±216.32）m l，局部TXA组为（969.18±252.65）m l，静脉联合局部TXA组总失血量为（819.82±202.82）m l。静脉联合局部TXA组明显优于其他两组，有统计学差异（P1=0.043，P2=0.003，图1），但静脉组和局部组之间无统计学差异（P3= 0.603，图1）。

2.2.2 输血率：静脉TXA组共10例输血，输血率为4.2%；局部TXA组共8例输血，输血率为5.9%；静脉联合局部TXA组共5例输血，输血率为1.4%。静脉联合局部TXA组明显优于其他两组，有统计学差异（P1=0.036,P2=0.006,图2），静脉TXA组输血率虽低于局部TXA组，但无统计学差异（P3=0.465，图2）。

2.2.3 DVT及症状性PE发生率：静脉TXA组共3例患者发生DVT，发生率为1.2%；局部TXA组共2例发生DVT，发生率为1.4%；静脉联合局部TXA组共4例发生DVT，发生率为1.1%，各组间无统计学差异（P= 0.856）。各组均未发生症状性PE。

2.3 次要观察指标

2.3.1 术后引流量：静脉TXA组为（219.20±32.38）m l，局部TXA组为（200.14±46.26）m l，静脉联合局部TXA组为（181.20±37.62）m l。静脉联合局部TXA组明显优于其他两组，有统计学差异（P1=0.000，P2= 0.034，图3），但静脉TXA组和局部TXA组无统计学差异（P3=0.053，图3）。

图1 三组间围术期总失血量比较

图2 三组间输血率比较

图3 三组间术后引流量比较

2.3.2 术后Hb下降最大值：静脉TXA组为（3.35± 0.81）g/dl，局部TXA组为（3.85±0.73）g/dl，静脉联合局部TXA组（2.95±0.78）g/dl。静脉联合局部TXA组明显低于其他两组，有统计学差异（P1=0.026，P2= 0.000，图4），且静脉TXA组低于局部TXA组，有统计学差异（P3=0.040，图4）。

图4 三组间术后Hb下降最大值比较

2.3.3 伤口并发症：无菌性渗出、皮下血肿、浅表感染及深部感染的发生率均无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表2 三组间伤口并发症发生情况

3 讨论

大量研究证实THA中静脉或局部应用TXA减少失血的有效性和安全性，但至今尚无研究证实静脉联合局部应用TXA的效果。本研究是关于THA术中静脉联合局部应用TXA的回顾性研究，目的是探讨静脉联合局部应用TXA的临床效果。

前期研究指出静脉15mg/kg TXA[10]及局部3 g TXA[11]均可有效减少THA失血量及输血率，且不增加DVT风险，与前人的研究成果一致，认为上述两种方法安全有效，故本研究未设置空白对照。本研究结果可得出，静脉联合局部TXA组的总失血量为（819.82±202.82）m l，输血率为1.4%，术后引流量为（181.20±37.62）m l，术后Hb下降最大值（2.95±0.78）g/dl，均明显低于静脉TXA组和局部TXA组，而DVT的发生风险无统计学差异，认为静脉联合局部应用TXA的效果优于单纯静脉或单纯局部应用。

3.1 THA THA中不同TXA使用方法的优势

THA的大量失血不仅来自于术中出血和术后引流，更与纤溶亢进所致隐性失血密切相关[4]。静脉应用TXA的优势是可于全身范围抑制因手术激活的纤溶亢进，不仅有效减少显性失血，更减少隐性失血；局部应用TXA的优势在于局部的靶向性更强，能于手术出血部位充分发挥作用，且全身吸收少，减少全身副作用[12]。本研究为回顾性研究，无法统计术中出血量，但静脉TXA组和局部TXA组的总出血量及术后引流量的数据也能客观反应上述观点。静脉TXA组的总失血量略小于局部TXA组，但术后引流量却略大于局部TXA组，这是因为静脉应用TXA能有效减少全身的纤溶反应，因而减少总失血的效果略好于局部使用TXA。但局部应用TXA的局部止血效果要优于静脉应用TXA，故局部TXA组的引流量略低于静脉TXA组。本研究结果显示，尽管静脉TXA组和局部TXA组相比总失血量、输血率均无统计学差异，但均略低于局部TXA组。因此，据上述分析及本研究数据认为，静脉15mg/kg TXA和局部3 g TXA的止血作用各有优势，而静脉15m g/kg TXA的效果略优于局部3 g TXA。虽然于THA中静脉联合局部应用TXA尚无报道，但根据上述分析，静脉联合局部应用TXA可能发挥静脉及局部应用TXA各自的优势，达到更强的止血作用，本研究结果也证明了这一点。

33..22本次研究结果的安全性分析

THA患者是DVT的高发人群，理论上于THA中应用TXA后更应警惕DVT。目前相关研究均证实于THA中应用TXA不会增加DVT的发生风险，本研究结果显示不仅静脉应用TXA和局部应用TXA是安全的，静脉联合局部应用TXA亦不会增加DVT的发生风险。本研究应用下肢深静脉彩超观察判断DVT

虽非金标准，但大量文献均证实其准确性[17,18]，而Barnes等[17]认为下肢静脉彩超筛查DVT的准确性达97%。因此，于THA中静脉联合局部应用TXA是安全的。

3.3 THA THA术中应用TXA后抗纤溶和抗凝血的平衡

THA中应用TXA抗纤溶和使用抗凝血药物预防DVT是一个矛盾。TXA止血的使用剂量越大、次数越多，效果可能越好，但随着剂量或次数的增加，DVT的发生风险也将增加。抗凝血药物的使用同样需要评价有效性和安全性，因此使用TXA后需选择抗纤溶和抗凝血的平衡点，以保证TXA发挥最大止血效果的同时不增加DVT的发生风险。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐常规使用抗凝血药物的起始时间在术后12 h[16]。为平衡止血和抗凝血的矛盾，应用TXA可能需要提前使用抗凝血药物。本研究抗凝血药物的使用方法为手术结束6 h之后每小时引流量＜30m l时首次给予低分子肝素进行药物抗凝血治疗，最迟不超过12 h，以后每隔24 h使用，出院后给予利伐沙班抗凝血至术后5周。本研究结果认为应用TXA后使用上述抗凝血方法安全有效，根据引流量变化决定抗凝血药物使用时间的方法基本平衡了抗纤溶和抗凝血的矛盾，有良好的临床使用价值。

3.4 本研究的优势和不足

本研究首次探索了于THA中静脉联合局部应用TXA的有效性和安全性，证实了静脉联合局部应用TXA的效果优于单纯静脉或局部应用TXA，且样本量大、设计完善、可信度高。但本研究为回顾性研究，论证强度不高，结果可能有一定的偏倚。

综上，得出如下结论：①静脉15mg/kg TXA、局部3 g TXA及静脉15mg/kg联合局部1.5 g TXA均可有效减少THA的失血量和输血率，不增加DVT的发生风险；②静脉15mg/kg联合局部1.5 g TXA的效果明显优于单纯静脉15mg/kg TXA和局部3 g TXA，推荐使用；③静脉15mg/kg TXA的效果可能略优于局部3 g TXA。

[1]Bierbaum BE,Callaghan JJ,Galante JO,et al.An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthrop lasty.JBone Joint Surg Am,1999,81(1):2-10.

[2]Vamvakas EC,Blajchman MA.Transfusion related mortality:the ongoing risks of allogeneic blood transfusion and the available strategies for theirprevention.Blood,2009,113 (15):3406-3417.

[3]Lemaire R.Strategies for bloodmanagement in orthopaedic and trauma surgery.JBone JointSurg Br,2008,90(9):1128-1136.

[4]Liu X,Zhang X,Chen Y,etal.Hidden blood loss after total hip arthroplasty.JArthroplasty 2011;26(7):1100-1105.

[5]M cConnell JS,Shew ale S,M unro NA,et al.Reduction of blood loss in primary hip arthroplasty w ith tranexam ic acid or fibrin spray.ActaOrthopaedica,2011,82(6):660-663.

[6]Johansson T,Pettersson LG,Lisander B.Tranexamic acid in total hip arthroplasty saves blood andmoney:a random ized, double-blind study in 100 patients.Acta Orthop,2005,76: 314-319.

[7]Claeys MA,Vermeersch N,Haentjens P.Reduction of blood loss w ith tranexamic acids in primary total hip replacementsurgery.Acta Chir Belg,2007,107:397-401.

[8]Kazem iSM,etal.The Effectof Tranexam ic Acid on Reducing B lood Loss in Cementless Total Hip A rthrop lasty Under EpiduralAnesthesia.Orthopedics,2010,33(1):17.

[9]Rajesh，Malhotra,Vijay Kumar,etal.The use of tranexamic acid to reduce blood loss in primary cementless total hip arthroplasty.Eur JOrthop Surg Traumatol,2011,21:101–104.

[10]谢锦伟,岳辰,裴福兴,等.氨甲环酸减少初次非骨水泥全髋置换围术期失血有效性及安全性研究.中国骨与关节外科,2014,7(6):481-485.

[11]Yue C,Kang P,Pei F et al.Topical app lication of tranexamic acid in primary total hiparthroplasty:a random ized double-blind controlled trial.JArthroplasty,2014,29(12):2452-2456.

[12]Sattar S,Mason J,Sarda P,et al.Topical(intra-articular) tranexam ic acid reduces blood loss and transfusion rates following total hip replacement:a random ized controlled trial (TRANX-H).JBone Joint Surg Am,2013,95(21):1969-1974.

[13]Martin JG,Cassatt KB,Kincaid-Cinnamon KA,etal.Topical adm inistration of tranexam ic Acid in primary total hip and total knee arthrop lasty.JArthroplasty,2014,29(5):889-894.

[14]Huang Z,Ma J,Shen B,etal.Combination of intravenous and topical application of tranexam ic acid in primary total knee arthroplasty:a prospective randomized controlled trial. JArthroplasty,2014,29(12):2342-2346.

[15]Gross JB.Estimating allowableblood loss:corrected for dilution.Anaesthesiology,1983,58(3):277-280.

[16]中华医学会骨科分会.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南.中华骨科杂志,2009,29(6):602-604.

[17]Barnes CL,Nelson CL,Nix ML,etal.Duplex scanning versus venography as a screening exam ination in total hip arthroplasty patients.Clin Orthop RelatRes,1991,(271):180-189.

[18]Grady-Benson JC,Oishi CS,Hanson PB,et al.Routine postoperative duplex ultrosonography screening and monitoring for the detection of deep vein thrombosis.Clin Orthop RelatRes,1994,(307):130-141.

Efficacy and safety of intravenous injection combined w ith topical tranexam ic acid for reducing perioperativebleeding during primary totalhip arthroplasty:a retrospective study*

YUEChen,XIE Jinwei,CAIDongfeng,YANG Jing,ZHOU Zongke,SHEN Bin,KANG Pengde,PEIFuxing**
(Departmentof Orthopaedic,WestChina Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)

ords:Tranexamic acid;Total hip arthroplasty;Intravenous injection combined w ith topical use;Transfusion;Deep vein thrombosis

2095-9958（2015）02-0 044-05

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.01-009

国家卫计委2013年度卫生行业科研专项（2013020007）

**通信作者：裴福兴，E-mail:peifuxing@vip.163.com