张华，王昊，李多多，贾宝林，谭中建，陈红

颈椎病慢性疼痛患者的默认网络研究①

张华1a，王昊1b，李多多1b，贾宝林1b，谭中建1c，陈红1b

目的研究颈椎病慢性疼痛患者静息态默认网络的变化。方法健康人8名，患者10例行功能磁共振成像检查。采用独立成分分析分离基于皮层的默认网络，采用基于支持向量机分类方法找出区别正常组和患者组的成分脑区。结果慢性疼痛患者默认网络多个脑区连接强度均与对照组有差异。结论颈椎病慢性疼痛患者的默认网络连接强度与正常人不同，可能与疼痛患者的感知觉加工、情绪和记忆功能变化相关。

颈椎病；慢性疼痛；默认网络；支持向量机；独立成分分析

[本文著录格式]张华，王昊，李多多，等.颈椎病慢性疼痛患者的默认网络研究[J].中国康复理论与实践,2015,21(1):69-73.

CITED AS:Zhang H,Wang H,Li DD,et al.Default mode network altered in chronic pain caused by cervical spondylosis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(1):69-73.

慢性疼痛定义为持续3～6个月以上的疼痛[1]，也有定义为超过正常组织愈合时间的疼痛[2]。疼痛不仅是躯体疾病，更是心身疾病。慢性疼痛通过复杂的病理生理机制引起脑功能紊乱，进而出现智力减退、抑郁症、焦虑症等精神疾病，严重影响患者生活质量，且治疗难度随病程延长而增大[3]。

颈椎病为引起慢性疼痛的主要原因之一，神经根型颈椎病发病率占颈椎病的50%～70%[4]。疼痛引起的脑功能网络的变化可以通过静息态功能磁共振成像进行识别和量化[5-6]。

1 对象与方法

1.1 研究对象

患者来源为2013年7月～2014年1月在本院推拿科门诊就诊的患者10例。从社区招募与患者性别、年龄匹配的健康志愿者8名为对照组。经爱丁堡利手量表中文版评估，所有受试者均为右利手。

本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准，受试者均已签署知情同意书。

诊断标准：采用第三届全国颈椎病专题座谈会对神经根型颈椎病的诊断标准[7]，根据患者症状、体征和影像学结果进行诊断。①颈项、肩背部疼痛、僵硬，上肢疼痛、麻木且范围与颈脊神经支配区域一致。疼痛持续6个月以上。②颈部活动受限。③颈背部肌肉紧张，呈局限性条索状或结节状阳性反应物。在病变的颈椎节段间隙、棘突上、棘突旁及其神经分布区可出现压痛、放射性痛、麻，均与病变节段相吻合。④臂丛神经牵拉试验和/或颈椎间孔挤压试验阳性。⑤患侧肌力可减弱，痛、触觉可减低。⑥腱反射

可减弱或消失。⑦X线片：颈椎生理曲度变直或消失、椎间隙变窄、椎体增生、椎间孔狭窄、韧带钙化。⑧CT或MRI检查：椎体增生、颈椎椎管或神经根管狭窄、椎间盘突出或膨出、韧带肥厚、脊神经受压。①～④项必备，⑦、⑧有一项符合。

排除标准：①患有心、脑血管系统疾病；②有心脏支架、起搏器等不能行MRI检查；③治疗前2周内服用止痛药；④17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分＞17分。患者还采用田中靖久颈椎病症状量表以及疼痛视觉模拟评分(Visual Analogue Score,VAS)进行评定。

对照组纳入标准：①无颈椎病及慢性疼痛病史；②无脑血管病、抑郁、焦虑、痴呆等神经-精神疾病；③签署知情同意书。

两组年龄、性别经SPSS 18.0分析，均无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 受试者临床资料

1.2 扫描方法

使用Siemens Vero 3.0 T MR扫描仪。3D-T1扫描参数：TR 1900 ms，TE 3.93 ms，矢状位采集矩阵240×240，层厚1.0 mm，扫描层数176层，体素1.0× 1.0×1.0 mm。静息态功能磁共振采用T2WI梯度回波-平面回波成像(echo-planar imaging,EPI)序列，层厚3.5 mm，层间距0.7 mm，TR 2000 ms，TE 50 ms，扫描矩阵128×128，Fov 240×240，Flip angle 90º，采集层数26层。共采集210帧图像。以泡沫枕固定受试者头部以减少头动，使用耳塞降低噪音。嘱受试者闭眼、放松、保持清醒，尽量不进行任何思考。

1.3 数据预处理

使用DPARSF软件(北京师范大学)[8]将原始文件转换为NIFTI格式。为消除磁场不均匀的影响，静息态功能像去除前10个时间点数据，经层面时间(slice timing)校正，头动校正，所有受试者在3个平移方向位移＜2 mm，3个旋转方向角度＜2°。为了不影响支持向量机(support vector machine,SVM)分类结果，未对数据进行平滑。

高清晰结构像经FreeSurfer(美国麻省总医院)[9]和SUMA(美国国立精神卫生研究所)[10]软件处理，提取所有被试之间点对点精确对应的皮层模型，每个半球有40,962个顶点，再将功能像投射至皮层模型上。

1.4 独立成分分析(independent component analysis, ICA)

使用GIFT软件(美国新墨西哥大学Vince Calhoun博士)[11]将所有被试基于皮层的静息态数据进行ICA计算。采用最小描述长度法(minimum description length, MDL)估计为19个独立成分。为避免样本顺序及随机性对ICA结果的影响，使用RandInit和Bootstrap两种方式重复运算20次，对计算出的19个成分逐个进行单样本t检验。

默认网络位于低频带。首先对每个成分所有被试的平均时间曲线进行频率筛选，0.01～0.1 Hz占所有频带50%以上的成分进入下一步筛选。以英国牛津大学FMRIB团队发布的默认网络数据为模板，定义每个成分落在模板内区域的z值均值和模板外区域z值均值的差为拟合度[12]，选择拟合度最大的第17成分作为默认网络。

1.5 SVM分类

采用台湾林智仁博士开发的LIBSVM软件[13]对10例患者和8名健康人的默认网络数据进行SVM分类。SVM分析在MATLAB平台上进行，数据被整理成矩阵形式，共18行，81,924列(双侧半球的顶点数)，第i行第j列的数值为第i个被试在顶点j处默认网络的z值(由ICA得出)。每行数据为一个样本，每列为一个维度，每个样本有一个分类标记，患者组为1，对照组为-1。SVM的设置为线性核，惩罚系数取1(软件包默认)。线型核运算可以给出每个维度对判断分类的贡献度，即权重值w。w的绝对值为贡献度的大小，符号表示对分为哪一类的贡献度，正数为患者组，负数为对照组。

本研究采用美国费城大学Bilwaj Gaonkar博士提供的算法[14]，可以一次性计算出所有维度w值的P值。经测试，对P＜0.05的所有顶点进行留一交叉验证，即以17名受试者为训练集，剩余1名为测试集，循环18次，每名受试者均有一次机会成为训练集，平均正确率为100%。

1.6 两组默认网络连接强度的比较

筛选出P＜0.05的顶点作为感兴趣区域(region of

interest,ROI)，共3904个顶点，使用两个样本双尾t检验。分析结果导入BrainVoyager(荷兰Brain Innovation公司)，在膨胀脑表面显示。

2 结果

2.1 ICA

ICA提取的19个成分中，符合默认网络频带分布，且与模板拟合度最高的第17成分经单样本t检验，P＜0.05。经蒙特-卡罗模拟的簇水平校正(重复1000次)，默认网络主要分布于双侧半球后扣带回前、后部，楔前叶，角回等区域(图1)，与经典默认网络分布相符。

2.2 SVM

SVM筛选出的ROI进行基于蒙特-卡罗模拟的簇水平校正(重复1000次)，显著性水平α=0.05，簇阈值6 mm2。可见在双侧岛叶前部，扣带回前、中、后部等区域患者组默认网络连接强度显著大于对照组，而在右侧额上回、右侧枕叶距状裂、左侧梭状回等区域小于对照组。见图2、表2和表3。

图1 ICA筛选出的默认网络成分

图2 两组基于SVM的默认网络比较

表2 基于SVM筛选的两组默认网络成分比较(患者组＞对照组)

表3 基于SVM筛选的两组默认网络成分比较(患者组＜对照组)

3 讨论

目前默认网络的提取方法主要有两种。种子点相关功能连接度法[15]以后扣带回范围内的体素为种子点，计算全脑体素的时间序列与种子点皮尔森相关系数。此方法为单变量分析，需要进行多步骤预处理，如频带过滤、头动校正、白质脑脊液等干扰因素的回归剔除，且具体种子点的坐标对分析的结果有很大影响[16]。ICA可以对全脑体素同时进行分析，不依赖某个ROI，能很好地对头动等噪声进行分离，群组分析显示对静息态脑网络的结果稳定。

基于皮层的ICA数据运算有以下优点：①皮层对齐的精确度远大于基于体素的对齐[17]；②仅针对皮层灰质的数据进行分析，避免了皮层下结构对数据的影响；③可以将结果展示在三维脑表面。

SVM在对数据反复学习之后，能够建立模型预测新数据，可以同时参考多个体素的各种变化，用于“解码”大脑对不同状态的反应[18]。SVM与ICA同为多变量分析，可以充分利用全脑数据。在此基础上，利用经典的单变量广义线型模型进行统计推断，可以增加结果的敏感性和特异性[19]。

有研究表明，疼痛作为一种复杂的生理心理活动，与任务相关的脑网络共享多个核心脑区[20]，而默认网络是连接最广泛的静息态网络之一。多项研究表明，不同起源和类型的疼痛可影响默认网络[21-23]。本研究显示，由于慢性颈、肩及上肢疼痛的长期刺激，与正常人相比，患者的默认网络连接在多个部位出现异常。

连接增强的区域主要分为三大组。一组与默认网络本身的主要区域重合或接近，如扣带回前、后部，楔前叶、角回和顶下回，提示疼痛可引起清醒程度、记忆、情感、认知功能的异常，这与之前诸多研究类似[24-26]。在后扣带回，记忆与疼痛分享其尾端和嘴侧[27]。另有研究显示，有先兆的偏头痛患者记忆衰退反较健康人明显减慢[28]。

第二组位于运动感觉区，如双侧岛叶、顶上回、左侧中央前回、右侧中央后回和中央旁小叶，提示疼痛感受及对疼痛的运动反馈对静息态默认网络的影响。岛叶是疼痛研究中出现率较高的区域，属于疼痛矩阵的重要组成部分[29]。岛叶与疼痛感受以及疼痛引起的负性情绪有密切关系，甚至在看到别人处于疼痛状态时，岛叶都会出现激活[30]。

第三组位于额叶执行功能区域及额中回Brodmann 46区，可能代表患者在静息状态下，对任务执行区域脑储备的消耗。既往研究表明，慢性疼痛患者执行任务时，任务正相关脑区与负相关脑区的比例显著大于健康人[31]。

慢性颈椎病疼痛患者的默认网络在一些区域的连接度明显小于健康人。从激活簇数量和总面积看，减弱区域均少于增强的激活簇(10 vs.17，145.83 mm2vs.226.11 mm2)，其分布中包括默认网络本身的特征区域(扣带回中、后部，顶下回)、运动感觉相关脑区(顶上回、辅助运动区)，但没有与疼痛直接相关的岛叶，且主要分布在右侧半球，提示疼痛患者在静息态下非优势侧半球的默认网络连接较健康人减弱。而患者的视觉(右距状沟Brodmann 17区)、语言相关区域(左侧额下回眶部)以及分类和识别区域(左梭状回Brodmann 37区)默认网络连接减弱，提示其内省状态下的语言表达、视觉传入及视觉加工功能减弱。

由此可见，慢性颈椎病疼痛患者的默认网络较正常人有明显改变。通过大样本数据收集和分析，可以

建立慢性疼痛患者的静息态功能影像模型，从而对临床新鲜病例进行判断和量化。

本研究的不足之处有以下几点：①试验没有采用配对设计，且样本量较小，统计效能不高；②采用基于皮层的数据分析虽然提高了配准精度，但无法对皮层下灰质，如丘脑、基底节和导水管周围灰质等重要疼痛相关部位进行分析；③没有结合患者脑结构方面的分析，如灰质体积、皮层厚度、弥散张量成像等，从多模态角度阐述疼痛对脑功能和结构的影响。

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Default Mode Network Altered in Chronic Pain Caused by Cervical Spondylosis

ZHANG Hua,WANG Hao,LI Duo-duo,JIA Bao-lin, TAN Zhong-jian,CHEN Hong.Department of Neurology,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700, China

Objective To explore the changes of resting state default mode network(DMN)in patients with chronic pain caused by cervical spondylosis(CPCS).Methods 8 healthy controls and 10 patients accepted functional MRI scanning.Surface based DMN was extracted with independent component analysis(ICA).The functional connectivity of the components of DMN were discriminated with support vector machine(SVM)algorithm from the patients to the controls.Results The DMN connectivity was different in the patients from the controls in some of the component areas.Conclusion DMN of CPCS patients is disorder in multiple brain areas,which may be involved with dysfunction of perception processing,emotion and memory.

cervical spondylosis;chronic pain;default mode network;support vector machine;independent component analysis

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.01.018

R681.5

A

1006-9771(2015)01-0069-05

2014-06-16

2014-07-10)

北京中医药大学中青年教师资助项目(No.2013-JYBZZ-JS-047)。

1.北京中医药大学东直门医院，a.神经内科；b.推拿科；c.放射科，北京市100700。作者简介：张华(1974-)，男，汉族，江苏启东市人，博士，副主任医师，主要研究方向：多模态MRI在脑血管病中的应用。通讯作者：陈红(1968-)，男，汉族，北京市人，副主任医师，主要研究方向：脊柱疾病的中医推拿治疗。E-mail:bin8266@hotmail.com