王　康(综述)，白　静(审校)

(1.内蒙古科技大学包头医学院,内蒙古 包头 014040； 2.包头市肿瘤医院放疗科,内蒙古 包头 014030)

ANGPTL4在人肿瘤中的表达及其临床价值的研究进展

王康1△(综述)，白静2※(审校)

(1.内蒙古科技大学包头医学院,内蒙古 包头 014040； 2.包头市肿瘤医院放疗科,内蒙古 包头 014030)

人血管生成素样蛋白(angiopoietin-like，ANGPTL)4是一种新的糖基化脂肪细胞因子，属ANGPTL家族的一员[1-2]。该家族包括ANGPTL1-7，它们与血管生成素家族具有一定同源性，结构与血管生成素家族相似，但ANGPTL家族不能与血管生成素家族受体(Tie1、Tie2)结合而发挥生物学效应[3-5]。由于ANGPTL家族受体至今仍未发现，因此它们被视为孤儿配体[1,6]。尽管ANGPTL家族的所有成员主要功能是参与调控物质能量代谢和血管生成，但已证实ANGPTL4还具有调控肿瘤发生、发展的重要作用。现就ANGPTL4在人肿瘤中的表达及其临床诊疗价值的研究进展予以综述。

1ANGPTL4基因及其蛋白

1.1ANGPTL4基因2000年，3个不同研究机构同时发现一种新蛋白，它与血管生成素家族具有一定同源性[3-5]。随后，朱洪新等[7]从人胎盘cDNA(互补DNA)文库中克隆到1个和血管生成素家族相关的全长新基因，称其为pp1158；2002年，正式将其命名为编码ANGPTL4的基因。人ANGPTL4 基因定位于19p13.3，有7个外显子和6个内含子，编码406个氨基酸，其相对分子质量为45 000～65 000[8]。

1.2ANGPTL4蛋白分子结构及其功能人ANGPTL4含1个高度疏水信号肽、1个N端coiled-coil结构域和1个C端纤维蛋白原样结构域，还有3个唾液酸化的N-糖基化位点[8]。全长ANGPTL4以二聚体或四聚体形式存在，其N端和C端结构域被连接物连接，全长ANGPTL4经前蛋白体转换酶作用释放N端coiled-coil片段(nANGPTL4，相对分子质量26 000)和C端纤维蛋白原样片段(cANGPTL4，相对分子质量47 000)[9-11]。研究发现，ANGPTL4的裂解具有组织特异性，肝脏能产生nANGPTL4片段，而脂肪则生成全长ANGPTL4[12]，这可能与不同生理病理情况下，不同组织表达不同类型和功能的前蛋白体转换酶有关。全长ANGPTL4 和nANGPTL4都通过抑制脂蛋白脂肪酶参与调节三酰甘油代谢。nANGPTL4主要负责ANGPTL4寡聚体形成及结合并抑制脂蛋白脂肪酶活性[9]。寡聚体化的全长ANGPTL4也能与硫酸乙酰肝素蛋白多糖结合，进而抑制内皮细胞黏附、迁移及管状形成[13]。全长ANGPTL4和nANGPTL4能否直接激发细胞内信号转导尚不清楚。新研究发现，cANGPTL4可结合并激活整合素β1和β5，进而经黏着斑激酶/p21活化激酶(focal adhesion kinase/p21-activated kinase,FAK/PAK)信号级联反应调控细胞迁移[14]。还有报道，整合素α5β1激活后，cANGPTL4能结合并拆分内皮细胞连接处的血管内皮钙黏蛋白及紧密连接蛋白5而诱发血管损伤[15]。此外，cANGPTL4也能特异性结合基质蛋白并延缓其被基质金属蛋白酶所降解，该作用也不会影响整合素与基质蛋白识别[14,16]。总之，以上研究表明，不同ANGPTL4片段具有组织特异性，且这些片段在人类肿瘤中的作用也存在差异性。

2ANGPTL4在人类肿瘤中的表达及其调控

Le Jan等[17]发现，高分化脂肪肉瘤ANGPTL4比脂肪组织表达增多；肾脏透明细胞癌ANGPTL4表达显著高于邻近肾组织，且其他肾良性肿瘤(嗜酸细胞腺瘤、小管-乳头状腺瘤和血管平滑肌脂肪瘤)和恶性肿瘤(管状乳头状肾癌和嫌色细胞肾癌)均不表达。赵剑锋等[18]发现，ANGPTL4信使RNA阳性率胃癌组织(82.0%)>癌旁组织(24.0%)>正常胃黏膜(10.0%)。Nakayama等[19]发现，结直肠癌ANGPTL4表达率(66.0%)明显高于结直肠腺瘤及正常组织，且高、中、低分化腺癌或胶样癌ANGPTL4表达率分别为55.2%、79.3%、61.5%和44.4%。黄学锋[20]发现，结直肠癌ANGPTL4信使RNA阳性表达率为41.5%(17/41)，而正常肠黏膜阳性表达率为19.5%(8/41)，差异有统计学意义(P<0.05)。Yi等[21]发现，食管鳞状细胞癌约有69.2%的病例中ANGPTL4表达高于正常组织，且ANGPTL4在癌和正常组织表达率分别为55.1%(43/78)和6.4%(5/78)，差异有统计学意义(P<0.001)；此外，术前食管鳞状细胞癌患者血清ANGPTL4水平比食管良性病变者明显要高[(202.44±131.03) μg/L比(63.19±23.06) μg/L,P<0.001]；术后7～10 d ANGPTL4水平明显降低，手术前后分别为(202.44±131.03) μg/L和(128.73±69.49) μg/L(P=0.004)，提示ANGPTL4与肿瘤密切相关，可能成为判断肿瘤良恶性的又一新生物学指标。Zhu等[22]的免疫组织化学结果显示，pp1158基因在100.0%(38/38)的正常和癌旁肝组织高表达，在71.4%(25/35)肝癌组织低表达，在11.4%(4/35)肝癌组织不表达。谢爱民等[23]发现，正常肺组织ANGPTL4信使RNA表达是癌旁组织的1.19倍，是非小细胞肺癌的2.19倍，说明ANGPTL4是一新的抑瘤基因，将其导入肿瘤细胞可能成为肿瘤治疗的一种有效模式。此外，Shantha kumara等[24]发现，术前结直肠癌患者血清ANGPTL4 水平[(247.2±230.7) μg/L]低于结直肠良性病变组[(330.8±239.0) μg/L](P=0.01)，且肿瘤级别越高，血清ANGPTL4水平越低；术后1个月，血清ANGTPL4仍处于低水平且比术前还低，这与以往研究结论不符。可见ANGPTL4在肿瘤中表达存在很大差异，该差异的产生可能与体内外实验或肿瘤类型的不同密切相关。

ANGPTL4表达受过氧化物酶体增殖子活化受体(peroxisome proliferator activated receptors,PPARs)、缺氧及炎性介质等多种因素调控[3,5,25]。PPARs是一种脂质生物传感器，在脂质代谢和维持内环境稳态方面起重要作用[25]。研究发现，ANGPTL4是PPAR的一个靶基因，并且在其启动子内包含几个PPAR反应元件共有序列[26]。有报道，ANGPTL4可能受3种不同亚型PPAR(PPARα、PPARβ/δ和PPARγ)调节，且ANGPTL4还表现出受PPAR亚型表达不同而调控的组织依赖效应[25]。研究发现，PPAR参与肿瘤发生、发展过程[27]，进而ANGPTL4也被认为与肿瘤发生、发展相关，尽管还缺乏有力的证据来证明肿瘤细胞中PPARs可直接上调ANGPTL4表达。Alex等[28]发现，短链脂肪酸能结合并反式激活PPARγ而促进结肠腺癌细胞合成并分泌ANGPTL4。Girroir等[29]认为，PPARβ/δ调控乳腺癌和恶性黑色素瘤发生、发展过程中ANGPTL4的表达。但Zhu等[30]发现，鳞状细胞癌PPARs和ANGPTL4表达无显著相关性。最新研究发现，缺氧时前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)可经反式激活PPARβ/δ来调节ANGPTL4的表达[26]。瘤细胞的异常生长和血管形成减少导致肿瘤微环境氧含量降低。最新研究发现，缺氧可诱导瘤细胞ANGPTL4表达，而正是缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)诱导了肿瘤ANGPTL4表达上调[26,30-31]。同时，Zhang等[32]在人ANGPTL4基因上游1.6 kb处发现HIF-1α的功能性结合位点。另一机构在对肝癌细胞株MHCC-97L和SMMC-7721进行研究时也得出同样结论[31]。肿瘤微环境中持续存在慢性炎症的影响[33]，Padua等[34]发现，强有力的炎症调节因子——转化生长因子(transforming growth factor,TGF)β可通过经典的TGF-β-Smad通路诱导ANGPTL4表达，后者通过破坏毛细血管内皮紧密连接的完整性增加了肺内毛细血管渗透性，致雌激素受体阴性乳腺癌细胞特异性转移到肺。随后，余静[35]通过研究肺腺癌细胞株A549发现，HIF-1是ANGPTL4上游基因，且参与TGF-β-Smad信号通路介导ANGPTL4表达上调，即TGF-β-Smad-HIF-1-ANGPTL4模式。这不仅证实了肿瘤中缺氧诱导ANGPTL4表达的重要性，而且还进一步阐明肿瘤中TGF-β是通过哪条信号通路来调控ANGPTL4的表达。TGF-β能否成为一个很好的治疗靶点尚不清楚，因为它具有促进和抑制肿瘤生长的双重功效。而这种不确定性说明肿瘤微环境能通过产生多种细胞因子促进肿瘤生长[33]。

迄今为止，尚缺乏对不同ANGPTL4片段在肿瘤中表达情况的报道。Galaup等[36]用过表达ANGPTL4互补DNA恶性黑色素瘤细胞B16F0构建体外实验模型进行研究，发现一种相对分子质量与cANGPTL4相当的ANGPTL4片段。Zhu等[30]应用抗cANGPTL4单克隆抗体研究发现，鳞状细胞癌中高表达cANGPTL4而不是nANGPTL4。同样，Huang等[15]通过对乳腺肿瘤细针抽吸标本、基底细胞癌、恶性黑色素瘤及几种源自乳腺癌、肺癌、肝癌癌细胞株的研究均发现瘤细胞cANGPTL4升高。与上述研究结果一致，Kim等[26]发现，结直肠癌细胞仅分泌cANGPTL4。这进一步表明，在所有ANGPTL4片段中，cANGPTL4可能对肿瘤发生、发展起决定性调控作用。此外，ANGPTL4功能片段在淋巴造血系统肿瘤(淋巴瘤和白血病等)中的表达情况尚无报道。尽管越来越强调对ANGPTL4不同片段不同功能的研究，但是大多数研究还未能涉及或深入阐明ANGPTL4不同功能片段与肿瘤相关的生物学意义。研究表明，ANGPTL4经翻译后修饰生物学功能也随之发生改变[8,10]，说明ANGPTL4在肿瘤中的作用还受另一层面调控机制的影响。

3ANGPTL4在肿瘤临床诊疗中的价值

由于尚未阐明ANGPTL4在肿瘤生长中的复杂功能，所以它作为一种抗肿瘤治疗的靶点仍然存在很多争论。然而，有研究已证实，ANGPTL4很有希望成为抗肿瘤治疗的一个新靶点[15，26,30,34]。一方面，利用中和抗体抑制cANGPTL4后能使肿瘤缩小，原因是抑制了瘤细胞增殖和加速了以氧化还原反应为基础的瘤细胞凋亡[30]。无论是通过抗体还是RNA干扰抑制cANGPTL4，均削弱了其促肿瘤转移和血管损伤的作用[15]。此外，研究显示，瘤内缺氧环境能诱导肿瘤产生化疗抗拒[37]；信号转导与转录激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)与肿瘤放化疗抗拒密切相关，在多种肿瘤中，STAT1及其靶基因具有对抗DNA损伤的作用，进而使瘤细胞产生化疗抗拒[38]。而Kim等[26]发现，PGE2和缺氧在促进结直肠癌细胞增生中表现出协同作用，具体来说，缺氧能诱导结直肠癌细胞表达PGE2受体——EP1,PGE2与之结合并激活EP1信号转导通路，进而促进瘤细胞表达ANGPTL4和cANGPTL4,而cANGPTL4又激活STAT1信号通路上调STAT1表达，进而促进结直肠癌细胞的生长增殖，并抑制了奥沙利铂对瘤细胞的杀伤作用。这进一步强调通过抑制瘤细胞ANGPTL4和cANGPTL4表达能增加其对化疗的敏感性。此外，有研究发现，与对照组相比，放疗抗拒的瘤细胞高表达STAT1[39]。众所周知，肾细胞癌对放化疗均不敏感，Zhu等[40]研究发现，人肾细胞癌高表达STAT1，导致了肾细胞癌对放化疗抗拒。而Kim等[26]发现，肿瘤细胞中ANGPTL4 和cANGPTL4可以上调STAT1的表达，是STAT1的上游序列。因此，可通过抑制瘤细胞ANGPTL4和cANGPTL4的表达进而下调STAT1，达到提高肿瘤细胞放化疗敏感性的目的。另一方面，有研究发现，ANGPTL4升高后能抑制肿瘤血管生成、血管渗透性以及肿瘤细胞侵袭性[13,17,36,41-43]。尽管这些结论间仍存在差异，但因为这些研究采用了不同肿瘤细胞模型，所以这种潜在抑瘤疗法可能存在一个限制治疗范围或仅限于特定类型的肿瘤。ANGPTL4也可作为一种判断肿瘤患者预后及进行肿瘤诊断的指标而用于临床。通过对患者临床病理情况的研究发现，口腔癌中ANGPTL4高表达与肿瘤发生率高和预后差强相关[44-45]。结直肠癌中ANGPTL4高表达也与患者无疾病生存率较短有关[26]。下调ANGPTL4则可抑制肿瘤生长和远处转移[30,46-47]。研究发现，ANGPTL4与肿瘤的进展相关，并指出ANGPTL4信使RNA可作为鉴别原发和转移性肾脏透明细胞癌的诊断标志物[48]。有学者发现，ANGPTL4 作为一种分泌性蛋白，可经血清检出[3]；Zhu等[30]也发现，升高的cANGPTL4水平可经肿瘤移植小鼠的血清进行检测，这为ANGPTL4成为肿瘤标志物奠定了基础。

4小结

很多恶性肿瘤均高表达ANGPTL4，因此可将其用于肿瘤的良恶性鉴别及对患者预后的评价。进一步研究证明，cANGPTL4 可能对肿瘤发生、发展起决定性调控作用[15,26,30,36]。研究表明，ANGPTL4高表达能使肿瘤产生放化疗抗拒，因此，可以通过下调ANGPTL4进行肿瘤放化疗增敏治疗。然而，也有研究发现，ANGPTL4能抑制肿瘤转移及其血管生成[36,41]，所以要将其应用于肿瘤诊疗中，就必须弄清ANGPTL4及其片段以及经翻译后修饰对肿瘤的影响。

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摘要：依据现有的研究初步认为人血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)具有脂肪细胞因子的重要特征，参与了人体脂类和葡萄糖代谢的调控。ANGPTL4及其C端的纤维蛋白原样结构域在肿瘤发生、发展的多个层面的信号转导中发挥着重要作用。检测肿瘤中ANGPTL4的表达情况可以用来评价临床疗效和判断患者预后。对ANGPTL4不断深入的研究，可为肿瘤靶向治疗提供更多新思路。

关键词：肿瘤；血管生成素样蛋白4；临床价值

Advances in Research of Expression and Clinical Value of ANGPTL4 in Human TumorWANGKang1,BAIJing2.(1.BaotouMedicalCollege,InnerMongoliaUniversityofScienceandTechnology,Baotou014040,China； 2.DepartmentofRadiotherapy,BaotouTumorHospital,Baotou014030,China)

Abstract：Angiopoietin-like (ANGPTL) 4 was initially identified as a kind of adipokine playing an important role in regulating lipid and glucose metabolism，according to the existing knowledge about ANGPTL4. The C-terminal fibrinogen-like region of ANGPTL4 may be a pivotal factor in the multilayered signaling during tumor onset and progression.Detection of the expression of ANGPTL4 in tumor can be used in evaluating curative effect and judging prognosis.The continue research of ANGPTL4 can provide us with more tumor targeting strategies.

Key words：Tumor; Angiopoietin-like 4; Clinical value

收稿日期：2014-11-11修回日期：2015-01-22编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.018

中图分类号：R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2738-04