吴红丽

天津市第二人民医院 300190

肝源性糖尿病的研究进展

吴红丽

天津市第二人民医院 300190

肝源性糖尿病是继发于慢性肝实质损害发生的糖尿病。由于肝脏是体内葡萄糖代谢非常重要的器官，肝脏功能受到严重损伤时影响糖的正常代谢，发生胰岛素抵抗和胰岛β细胞的灵敏度降低出现糖尿病。该病可能加重肝损害甚至导致肝癌几率增大。因此，肝源性糖尿病是需要临床引起重视及积极治疗的疾病。本文就肝源性糖尿病的流行病学、病理生理、对肝纤维化的影响和治疗原则进行综述。

肝源性糖尿病 肝硬化 胰岛素抵抗

继发于各种慢性肝实质损害的糖尿病为肝源性糖尿病（HD），约17%～30%的肝硬化患者有糖尿病（DM）症状[1］。众所周知，肝脏在碳水化合物的新陈代谢中有重要作用，它负责血糖的平衡。在肝脏疾病中，血糖代谢平衡受损，出现胰岛素抵抗和胰岛β细胞的灵敏度降低。胰岛素抵抗可发生在肌肉、肝脏和脂肪组织。肝病如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、酒精性脂肪肝、丙型肝炎病毒（HCV）和血色素沉着症是糖尿病发生的重要原因。在这些情况下，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）可以检测葡萄糖耐受不良。HD病史不同于遗传性2型糖尿病（T2DM），因为它与微血管病关系不大，HD患者致死的主要原因是肝硬化并发症。HD的治疗十分复杂，由于口服降糖药物对肝细胞有损伤和肝毒性。因此，使用药物治疗时必须密切监测血糖，以防发生低血糖。

1 流行病学

在慢性肝病的早期阶段，大多数患者可能存在胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。根据不同的病因，肝损伤的程度差异，葡萄糖耐受不良的发生率为60%～80%，糖尿病的发生率为20%～60%。糖尿病成为肝脏功能恶化的临床表现之一，因此，HD也被看作是肝脏疾病的指标，慢性肝病的主要流病学为丙肝病毒、NAFLD、酒精和血色病等[2］。

1.1 慢性丙型肝炎 有研究表明，与那些非慢性肝炎患者相比，40岁以上的CHC患者患DM的风险高3倍[3］。Knobler等观察[4］，丙肝非纤维化患者DM患病率为33%，而对照组为5.6%。30%～70%的慢性丙肝病毒感染患者有脂肪肝。慢丙肝患者葡萄糖耐受不良发生率＞40%，DM发生率＞17%。此外，这些患者的胰岛素抵抗是纤维化严重程度的独立风险因素。丙肝病毒产生胰岛素抵抗和DM的机制并不明了。已经观察到，丙肝病毒诱发胰岛素抵抗与身体质量指数和纤维化阶段无关。在转基因动物模型，研究HCV核心蛋白可以诱导胰岛素抵抗、脂肪变性、DM，肿瘤坏死因子α（TNF－α）生成过剩可能是主要的原因。这种细胞因子使胰岛素受体（IRS－1和IRS－2）的丝氨酸残基磷酸化，刺激细胞因子（SOC－3）的生成过剩。SOC－3抑制蛋白激酶的磷酸化和磷脂酰肌醇3（PI3K）磷酸化。所有这些疾病相关的细胞内信号紊乱可导致GLUT－4反式激活，在细胞水平上阻断葡萄糖的吸收。因此，HCV诱导胰岛素抵抗的机制包括生产TNF－α、IRS的丝氨酸磷酸化，SOC的过度表达。另一方面，HCV的基因分型可能与血糖代谢紊乱的发生有关，基因型1和4明显比基因型2和3胰岛素抵抗相关（37%比17%）。众所周知，基因型1和4对抗病毒治疗的疗效比基因型2和3明显降低。因此，胰岛素抵抗可能是抗病毒治疗失败的一个辅助因子，最近报道基因型1的CHC患者中HOMA＞2（胰岛素抵抗）者与HOMA＜2者相比，对治疗的应答低2倍（32.8%比60.5%）。此外，在实验中感染丙肝病毒RNA的Huh－7细胞，在系统中加入干扰素，病毒复制被阻断。然而，胰岛素以128mcU/ml（可看作是高胰岛素状态）加入到干扰素中，干扰素阻止病毒复制的能力被破坏[5～7］。

1.2 NAFLD NAFLD包括由脂肪变性、脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化导致的一系列的肝功能障碍，30%～45%的NAFLD患者可能患DM。NAFLD与内脏肥胖、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗有关。脂肪肝是细胞内甘油三酯积累的结果，主要原因是游离脂肪酸的增加，同时，肝分泌的低密度脂蛋白减少。肝损伤包括细胞坏死和炎症，其原因是线粒体的氧化，甘油三酯生成自由基和过氧化物酶体。脂肪因子是脂肪细胞产生的细胞因子，如瘦素和TNF－α，可增加线粒体氧化应激。脂联素是脂肪因子的调节因子，它的降低有利于激活炎症脂肪因子的活性。这些来源于炎症和细胞坏死的化学介质以及脂肪因子可激活肝星状细胞，诱导他们生成胶原蛋白、结缔组织生长因子和细胞外基质的堆积，进而有利于纤维化[8］。

1.3 酒精 酒精性肝病患者患DM的风险比较高。摄入酒精量与其有直接关系，患者每周摄入＞270g酒精相比每周摄入＜120g酒精者发生糖尿病的风险增长2倍，急性酒精摄入可显著降低胰岛素介导的葡萄糖摄取。另一方面，慢性酒精中毒患者经常有慢性胰腺损伤和胰岛β细胞损伤导致DM[5］。

1.4 血色沉着病 遗传性血色素沉着症是一种代谢性疾病，其特征是铁在几个器官中沉积，尤其是肝脏，是金属的新陈代谢障碍，这是由HFE基因突变导致。此外，铁可以渗入胰腺和心肌。在胰腺中，铁主要是外分泌腺分泌的。然而，朗格汉斯细胞的渗透可导致β细胞受损。这是为什么可以观察到50%～85%的遗传性血色素沉着症患者在晚期可见DM[5］。

2 病理生理学

HD的病理生理学十分复杂而且并不明确。外周组织（脂肪和肌肉组织）的胰岛素抵抗在葡萄糖代谢障碍中起着重要的作用。有观点认为，受损的肝脏和门体静脉分流术使胰岛素摄取减少，导致胰岛素血症，使与胰岛素相反作用的激素水平增加（胰高糖素、生长激素、胰岛素样生长因子、自由脂肪酸和细胞因子）。然而，最近的一项研究报告表明，Child－B肝硬化患者，高胰岛素血症可能由胰腺β细胞对葡萄糖敏感增加导致，而肝胰岛素提取障碍似乎并没有发挥重要的作用。还推测，遗传和环境因素和一些肝脏疾病的病原微生物如丙肝病毒、酒精和铁渗透会影响胰腺β细胞胰岛素分泌。葡萄糖耐受不良的原因可能是：（1）肌肉的胰岛素抵抗；（2）对β细胞反应不足。如何辨别HD和T2PM并不容易。在最近的一项研究中，T2DM患者餐后2h血浆葡萄糖（PP2h）/空腹血糖（FPG）（2.27VS 1.69）、空腹胰岛素（23.2mIU/ml VS 11.6mIU/ml）和HOMA－胰岛素阻力指数（8.38和3.52）明显高于HD患者。因此，肝硬化患者胰岛素抵抗高于T2DM患者，肝硬化高胰岛素血症可能的原因是肝脏胰岛素降解受到损坏[2］。

3 HD增加肝纤维化的发病率和死亡率

3.1 HD在肝硬化和肝癌临床评估中的作用 无论是Child－Pugh还是晚期肝脏疾病（MELD）分数（被广泛用作预测肝硬化患者的短期和长期发病率和死亡率）都不包括DM或葡萄糖耐受。然而，一些前瞻性研究观察到，对于肝硬化患者，糖尿病是一个独立的预后因素。回顾前瞻性研究382例符合条件的患者随访6年之后，354例（98例是糖尿病）加入到研究：110例随访晚期还活着。通过Kaplan－Meier预后因素分析和COX逐步回归表明，白蛋白、腹水、年龄、脑病、胆红素、糖尿病和血小板是影响死亡率的相关因素[8］。DM患者的死亡率高不是由于并发症，而是肝衰竭的风险增加。在另一个研究中患有肝硬化和难治性腹水等待肝移植患者，肝细胞癌和DM是死亡率的独立预测因素。患有难治性腹水并发DM的患者1和2年的生存率为32%和18%。相比之下无DM的难治性腹水患者1和2年生存率分别为62%和58%。Nishida等研究了一组56例空腹血糖正常的肝硬化患者，通过OGTT后38%的患者有DM，23%葡萄糖耐受不良，39%是正常的。经过5年的随访，与正常患者相比，有DM和葡萄糖耐受不良的患者有较高的死亡率（分别为5%、44%和32%）。通过多元回归分析，只有血清白蛋白和DM是独立生存的负面预测因素[9］。

3.2 病理生理机制 HD加剧肝硬化临床进程的机制尚未明确。首先，DM通过加速肝纤维化和炎症将加剧严重肝功能衰竭。其次，DM可能会增加肝硬化患者细菌感染的发生率从而增加死亡率。相对于第一个机制，胰岛素抵抗使脂肪因子产生增加，如瘦素和TNF－α，激活加重肝脏损伤的炎症通路。相比之下，另一个细胞因子脂联素（脂肪组织分泌的）是胰岛素敏感性和组织炎性反应的调节因子。脂联素的降低反映了周边和肝胰岛素抵抗。有猜测表明，低脂联素水平可能在肝脏疾病进展中发挥作用。关于第二个机制，DM可能加剧肝硬化患者免疫抑制，严重感染的发病率增加，严重影响肝功能。肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者的住院死亡率高由于败血症、肝功能衰竭、肝肾综合征。在另一方面食管静脉曲张患者通过肠道移位导致出血，感染发生率高，住院死亡率增加[10］。

4 治疗原则

HD的治疗是复杂的，因为它具有特定的特征，不同于T2DM：（1）大约一半的患者营养不良；（2）当诊断为HD时，大多数患者为终末期肝病；（3）大部分的口服降糖药物在肝脏代谢；（4）患者常常有低血糖症的发作。

4.1 改变生活方式 对轻至中度高血糖和代偿性肝脏疾病患者改变生活方式可能是初始治疗方案，因为在这个阶段胰岛素抵抗是一个主导因素。但非常严格的饮食限制可能加重营养不良患者的病情，体育锻炼可以改善机体的胰岛素抵抗，但对于肝炎患者来说并不可行。

4.2 双胍类药物 HD和晚期肝病患者可能需要口服降糖药物。然而，大多数药物在肝脏代谢，因此，治疗期间应密切监测血糖水平，以免发生低血糖。双胍类药物可以减少胰岛素抵抗，对晚期肝衰竭和继续酗酒者是相对禁忌的，因为容易发生乳酸酸中毒[11］。

4.3 促胰岛素分泌素 尽管促胰岛素分泌素是安全的药物，但对肝脏疾病患者不是很有用，因为他们并不改变胰岛素抵抗，酒精性肝硬化患者经常出现胰岛β细胞受损、代偿性高胰岛素血症，直到胰岛β细胞耗尽。

4.4 α－糖苷酶抑制剂 肝硬化患者可以使用这些药物，因为它的作用机理是通过减少肠道中碳水化合物的吸收，从而降低餐后高血糖的风险。在随机双盲对照试验中，100例代偿性肝硬化使用胰岛素治疗的DM患者服用阿卡波糖后，餐后和空腹血糖水平明显改善。与肝性脑病患者的安慰剂对照研究发现，服用阿卡波糖餐后血糖水平显著改善[12］。

4.5 噻唑烷二酮类药物 对DM肝硬化患者可能特别有用，因为它们增加胰岛素敏感性。然而，由于其潜在的肝毒性已经退出市场。不过，对于肝脏疾病患者，罗格列酮和吡格列酮显然是更安全的药物。最近一些研究报道，这些药物可能使氨基酸转氨酶正常，减少胰岛素抵抗，提高组织学特性。

4.6 胰岛素 肝硬化合并DM患者胰岛素需求是变化的。因此，使用胰岛素治疗必须住院，密切监测患者血糖水平，降低低血糖风险[13］。

4.7 肝移植 肝移植能迅速使葡萄糖耐量和胰岛素敏感性正常。通常认为，这种改善是由于肝脏清除率和外周葡萄糖处理得到改善，后者可能继发慢性高胰岛素血症。肝移植能减少胰岛素抵抗，可治愈67%的HD患者，另33%的患者没有得到治愈可能是因为持久性β细胞减少，这会使这些患者最终选择胰岛移植。

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（编辑落落）

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