韩玉平

（河北省张家口市传染病医院，河北张家口075000）

拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白用于乙肝母婴阻断的效果研究

韩玉平

（河北省张家口市传染病医院，河北张家口075000）

目的通过观察乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合拉米夫定（LM）对孕妇乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）表达及乙型肝炎病毒-DNA（HBV-DNA）载量的影响，探讨HBIG联合LM对乙肝母婴阻断的效果。方法选取150例HBsAg及HBeAg双阳性且HBV-DNA＞0.5×107copy/mL孕妇，按前瞻随机开放法均分为2组，各75例。Ⅰ组孕妇给予HBIG+LM治疗，Ⅱ组单用HBIG治疗。结果两组孕妇孕28周、孕36周及分娩前丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平变化不大（P＞0.05）；治疗后两组HBsAg及HBeAg均有不同程度的转阴，但差异无统计学意义（P＞0.05）；Ⅰ组孕妇孕28周至分娩前HBV-DNA载量下降值最大（P＜0.01），宫内HBV感染率为8.0%，明显低于Ⅱ组（P＜0.05）。结论HBIG联合LM可有效降低孕妇HBV-DNA载量，降低新生儿HBV感染率。

乙肝免疫球蛋白；拉米夫定；乙型肝炎病毒；母婴阻断

当前，母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）的主要传播方式之一，对母婴传播途径进行阻断是控制乙型肝炎流行的重要手段。乙肝免疫球蛋白（HBIG）用于保护易感者，已有大量文献对一般人群接种后的长期免疫结果予以了肯定性评价［1-2］。但仍有少数母婴传播未被阻断，婴儿受到病毒感染，造成不良围产结局［3］。拉米夫定（LM）可在短时间内控制乙肝病毒的复制，降低病毒载量，提高母婴HBV传播的阻断率［4］。本研究中拟通过定量检测乙型肝炎病毒（HBV-DNA），以探讨LM联用HBIG对HBV宫内感染的阻断效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年5月至2013年4月我院住院分娩及门诊产检的孕妇150例，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）均呈阳性，乙型肝炎表面抗体（HBsAb）呈阴性，HBVDNA＞0.5×107copy/mL，其他病毒性肝炎指标均呈阴性，肝功能正常，无其他严重妊娠合并症和内外科疾病，妊娠期未使用其他类似研究药物或全身抗细胞毒性、病毒、类固醇激素或免疫调节剂等药物。患者均签署知情同意书，150例孕妇共产出150名新生儿。按前瞻随机开放法分为Ⅰ组、Ⅱ组，各75例。

1.2 方法

Ⅰ组自孕28周起直到产后1周给予LM片（葛兰素史克制药有限公司，批号为2012706，规格为每片100 mg）100 mg口服，1次/日；自孕28周起给予HBIG（同路生物制药股份有限公司，批号为20120608，规格为每支100 U）200 U肌肉注射，每4周1次，连续给药3次。Ⅱ组单用HBIG，用法用量同Ⅰ组。两组均给予新生儿（0月、1月、6月方案）注射乙肝疫苗（华北制药金坦生物技术股份有限公司，批号为201202AB01，规格为每支20 μg）20 μg，出生后2 h及1个月给予HBIG进行阻断。

1.3 观察指标

分别于孕28周、孕36周分娩前采集孕妇肘静脉血，检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平；新生儿娩出24 h内免疫接种前抽取股静脉血，检测HBsAg，HBeAg及HBV-DNA载量（聚合酶链式反应），HBsAg及HBeAg阳性则判断为宫内HBV感染。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件分析。计数资料用率表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。Ⅰ组有1例患者HBsAg及HBeAg同时转阴，Ⅰ组、Ⅱ组各有1例出现HBsAg转阴，而HBeAg仍为阳性。新生儿宫内感染：Ⅰ组中HBsAg呈阳性者2例，HBeAg呈阳性者1例，HBsAg及HBeAg呈双阳性者1例，宫内HBV感染率为5.33%；Ⅱ组中HBsAg阳性、HBeAg阳性、双阳性分别为5例、2例、2例，宫内HBV感染率为12.00%。与Ⅱ组比较，Ⅰ组宫内HBV感染率明显降低（χ2=4.421，P＜0.05）。

表1 两组孕妇ALT水平变化（±s，U/L，n=75）

表1 两组孕妇ALT水平变化（±s，U/L，n=75）

组别Ⅰ组Ⅱ组孕28周41.29±10.32 41.57±10.39孕36周42.37±10.59 42.41±10.60分娩前43.16±10.79 43.28±10.82

表2 两组孕妇HBV-DNA病毒载量定量比较（±s，×107copy/mL，n=75）

表2 两组孕妇HBV-DNA病毒载量定量比较（±s，×107copy/mL，n=75）

组别F值PⅠ组Ⅱ组孕28周6.69±1.18 6.53±1.26分娩前2.41±1.63 3.67±2.02差值4.28±1.31 2.86±0.90 MS值110.63887.684＜0.01

3 讨论

病毒经胎盘传染是母婴传播的最活跃途径，感染发生后主要通过机体对病毒的免疫应答而使肝细胞遭受损伤。孕晚期是经胎盘母婴病毒传播的最主要时间段，原因可能是这段时期母体胎盘滋养细胞不断变薄，逐渐形成绒毛管膜，此时HBV就容易突破胎盘屏障，扩大病毒传播感染的机会，而此时胎儿机体主要器官多数已经成形，药物干预相对较安全［5］。

王琰等［6］报道，妊娠20周后，孕妇胎盘滋养细胞具有了主动将免疫球蛋白G（IgG）型抗体传送至胎儿的功能。HBIG是从乙肝疫苗免疫后的健康人群体内采集的高效价血清或血浆分离提取制备得到的高效价免疫球蛋白制剂，是近年来用于阻断母婴宫内乙肝病毒传播的常用药物。周煜等［7］报道，产前多次对产妇注射高效价的HBIG能降低携带HBV母亲新生儿的HBV感染率。Yim等［8］研究发现，约20%的新生儿在产前发生宫内感染而使免疫失效。因此，对于孕晚期单用HBIG阻断病毒传播的效果，尚存争议。

近年来多数学者认为，病毒载量越高，传染性越强，控制HBV传播的有效途径是减少母体HBV-DNA载量［9］。目前，控制母体HBV-DNA高载量的方法是抗病毒治疗，临床已证实第2代双脱氧核苷类抗病毒药物LM能抑制HBV多聚酶的反转录酶活性［10］，可快速降低孕妇血清HBV-DNA含量。曾艳梅等［11-12］的研究表明，在妊娠晚期使用LM安全有效，可明显降低乙肝疫苗免疫失败率，提高母婴传播阻断率。本试验结果显示，两组孕妇孕28周、孕36周及分娩前ALT水平均没有太大的波动；两组孕妇HBsAg和/或HBeAg均有不同程度的转阴，但差异无统计学意义（P＞0.05）；LM+HBIG进行治疗的孕妇分娩前HBV-DNA载量下降最明显，且宫内HBV感染率最低。

综上所述，HBIG联合LM能从阻断母婴HBV病毒传播及减少HBV-DNA载量双重途径来降低新生儿宫内HBV感染率，效果良好，但仍需延长随访时间以观察长期疗效。

［1］徐俊，王靖，郭楠，等.乙肝患者血清HBVs和HBVe系统抗原抗体同时阳性结果分析［J］.疑难病杂志，2010，9（9）：714-715.

［2］Tapiéro B，Halperin SA，Dionne M，et al.Safety and immunogenicity of a hexavalent vaccine administered at 2，4 and 6 months of age with or without a heptavalent pneumococcal conjugate vaccine：a randomized，open-label study［J］.Pediatr Infect Dis J，2013，32（1）：54-61.

［3］Guo Y，Zhang W，Zhang Y，et al.Cost-effectiveness analysis of preventing mother-to-childtransmissionofhepatitisBby injectinghepatitisBimmune globulin［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24（12）：1 363-1 369.

［4］Yu M，Jiang Q，Ji Y，et al.The efficacy and safety of antiviral therapy with lamivudine to stop the vertical transmission of hepatitis B virus［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31（9）：2 211-2 218.

［5］Buxmann H，Kamin W，Kriván G，et al.An open-label，randomized efficacyandsafetytrialofsubcutaneousandintramuscularBT088（Fovepta）human hepatitis B immunoglobulin in neonates of HBV-carrier mothers［J］.J Perinat Med，2012，40（4）：433-438.

［6］王琰，闰永平，张云，等.乙型肝炎高效价免疫球蛋白联合乙型肝炎疫苗免疫母亲和婴幼儿的随访研究［J］.中华流行病学杂志，2007，28（6）：550-554.

［7］周煜，金辉，刘沛，等.乙肝免疫球蛋白宫内注射阻断乙肝母婴传播的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2012，12（7）：791-798.

［8］Yim HJ，Seo YS，Yoon EL，et al.Adding adefovir vs.switching to entecavir for lamivudine-resistant chronic hepatitis B（ACE study）：a 2-year followup randomized controlled trial［J］.Liver Int，2013，33（2）：244-254.

［9］Wang H，Ji YY，Yao GB，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（5）：636-643.

［10］冯国燕，张永峰.拉米夫定治疗乙肝后肝硬化失代偿期疗效观察［J］.疑难病杂志，2008，7（6）：360-361.

［11］曾艳梅，陈蓉，娄国强，等.拉米夫定阻断乙肝病毒宫内感染停药策略探讨［J］.医学研究杂志，2013，42（2）：87-90.

［12］王冬.拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血浆细胞因子和肝纤维化指标的影响［J］.中国药业，2012，21（19）：63-65.

Efficacy of Lamivudine Combined with Hepatitis B Immune Globulin in Interrupting Hepatitis B Virus Mother-to-Child Transmission

Han Yuping
（Zhangjiakou Hospital for Infectious Diseases，Zhangjiakou,Hebei,China075000）

ObjectiveTo investigate the impact of hepatitis B immune globulin（HBIG）combined with lamivudine（LM）in treating pregnant women with hepatitis B surface antigen（HBsAg）,hepatitis B e antigen（HBeAg）expression and HBV-DNA（HBV-DNA）load,and to explore the efficacy of LM combined with HBIG on interrupting hepatitis B virus mother-to-child transmission.Methods 150 cases of HBsAg,HBeAg-positive and HBV-DNA＞0.5×107copy/mL pregnant woman were divided into 2 groups on a prospectiverandomizedopenmethod,75casesineachgroup.TreatmentgroupⅠwasgivenHBIG+LM,thetreatmentgroupⅡused HBIG.ResultsAfter treatment,the ALT of the two groups in 28,36 weeks of pregnancy had no significant difference（P＞0.05）；the HBsAg and HBeAg of the two groups had different levels of negative,but the difference was not statistically significant（P＞0.05）. Treatment groupⅠHBV-DNA load reducted maximum value（P＜0.01）,the intrauterine HBV infection rate was 8.0%,which was significantly lower than the treatment groupⅡ（P＜0.05）.ConclusionHBIG combined with LM can effectively reduce pregnant women′s HBV-DNA load,and reduce neonatal HBV infection rate.

hepatitis B immune globulin；lamivudine；hepatitis B virus；interruption of hepatitis B virus mother-to-child transmission

R969.4；R978.7；R977.6

A

1006-4931（2015）20-0066-03

韩玉平（1974-），女，大学本科，主治医师，主要从事临床妇产科工作，（电子信箱）zjkhyp74@163.com。

2014-11-13；

2015-01-21）