杨爱明　赵文胜★

加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛的疗效观察

杨爱明赵文胜★

目的 评价加巴喷丁在糖尿病性神经痛（PDN）患者中的临床疗效及其安全性。方法 将60例PDN患者随机分为卡马西平组（K组），加巴喷丁组（G组）和安慰剂组（B组），每组20例。K组和G组分别给予口服卡马西平和加巴喷丁，以疼痛症状明显缓解或消失的剂量作为维持剂量，B组服药次数和药片数同G组，直至第8周末随访结束。结果 K组和G组有效率均明显高于B组（P＜0.05），G组有效率明显高于K组（P＜0.05），G组不良反应发生率低于K组（P＜0.05），G组总体满意度高于K组（P＜0.05），且G组成本-效益优势明显。结论 卡马西平和加巴喷丁治疗PDN均有一定的疗效，但是加巴喷丁表现出更为安全有效的药理特性，值得临床推广。

加巴喷丁 卡马西平 糖尿病性神经痛 神经病理性疼痛

糖尿病患者最常见的并发症是糖尿病性多发神经病［1］，1/3的糖尿病神经病变（DN）患者发展为糖尿病性神经痛（PDN）［2］。PDN主要表现为烧灼痛，电或刺痛，触摸痛和痛觉过敏等。PDN对糖尿病患者的精神和躯体产生严重的负面影响，生活质量下降，所以对于PDN的治疗是目前疼痛研究的热点之一。本文旨在观察并比较抗癫痫药物加巴喷丁和卡马西平对PDN的临床疗效和安全性评估。报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 将2012年3月至2014年3月来本院疼痛科就诊的符合标准的60例PDN患者随机分为卡马西平组（K组），加巴喷丁组（G组）和安慰剂组（B组），每组20例。K组男11例，女9例；平均年龄（61.8±6.9）岁。G组男8例，女12例；平均年龄（62.8±6.6）岁。B组男9例，女11例；平均年龄（60.9±7.3）岁。纳入标准：（1）年龄40～75岁的男性患者，或非妊娠期和非哺乳期女性患者。（2）视觉模拟评分（VAS）≥ 4 分。（3）筛选期前1 周未曾服用过其他作用于外周神经的镇痛药、肌肉松弛药、三环类抗抑郁药（TCA）、阿片类药物，以及其他抗癫药物。排除标准：接受过药物治疗者，并存有其他易影响观察结果的疾病者；药物滥用及酗酒者；肝肾功能异常者等；以及观察者认为不适合参加本次实验者。终止和排除标准：（1）未按规定治疗方案执行者。（2）治疗过程中出现严重不良事件或反应者和严重的其他并发症或病情恶化者。（3）B组经过一段时间治疗后，经VAS评分疼痛程度加重的给予其它有效的镇痛药物治疗者。整个实验实施过程采取单盲法，且经医院伦理委员会的审核通过，所有参与者均签署知情同意书。三组患者年龄、性别、治疗前VAS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。1.2 给药方法 （1）K组：卡马西平片剂（山东齐鲁制药有限公司），第1天口服100mg/次，早、晚各1次；第2天100 mg/次，早、中、晚各1次，连续服用至第1周末。以后可根据患者疼痛症状的缓解程度和药物耐受性，逐渐增加或减少卡马西平剂量，最大剂量≤800mg/d，3次/d，直至第8 周末随访观察结束。（2）G组：（江苏恒瑞药业股份有限公司），第1 天晚睡前口服加巴喷丁300mg；第2 天口服300 mg/次，早、晚各1次；自第3 天起口服300 mg/次，早、中、晚各1次，连续服用至第1周末。此后可根据患者疼痛症状缓解程度和药物不良反应逐渐调整剂量，增加或减少加巴喷丁剂量，最大剂量≤2400 mg/d，3 次/d，以疼痛症状明显缓解或消失的剂量作为维持剂量，直至第8周末随访观察结束。（3）B组：服药次数和药片数同G组。1.3 观察指标 观察各组患者治疗前和治疗后第1、2、4 和8 周末疼痛VAS评分，由患者本人进行疼痛自我评价。同一患者由1名固定人员监督评价。同时观察并记录患者在随访过程中出现的药物不良反应，并分别于治疗前后检测血、尿常规和肝、肾功能。患者在治疗过程中若发生严重不良反应立即停药，并进行相应处理。

1.4疗效标准 疗效根据药物治疗后疼痛缓解程度分为无效和有效两个等级，无效：治疗后临床症状未得到任何缓解或仅轻度缓解，VAS 评分减少＜ 50%。有效：症状中度缓解或完全缓解，VAS 评分减少≥50%。治疗过程中因故中断治疗未完成观察指标，或因其他原因无法作出客观判断者，视为淘汰病例，淘汰病例视为药物或安慰剂治疗无效。

1.5卫生经济学评估 根据治疗成本-效益、治疗时间、疗效与副作用、患者接受程度等方面对各种疗法进行卫生经济学评估。

1.6统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗后各组不同时间点VAS评分 见表1。

表1　治疗后各组不同时间点VAS评分（±s）

表1　治疗后各组不同时间点VAS评分（±s）

注：与G组比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05，▲P＜0.05

组别第1周末第2周末第4周末第8周末K组4.5±0.7#3.9±0.9#3.7±0.7*#3.4±0.8*# G组4.1±1.0▲3.4±0.8▲3.0±0.6▲2.8±0.8▲B组5.6±0.84.5±1.54.5±1.04.6±1.6

2.2三组患者有效率比较 见表2。

表2　三组患者有效率比较［n（%）］

2.3三组不良反应 K组发生不良反应6例，共济失调2例，变态反应3例、肝功能损害1例，经对症治疗抗过敏治疗及护肝治疗明显缓解。G组发生不良反应3例，主要表现为疲乏、眩晕、嗜睡，均为一过性反应，自行缓解，未做特殊处理。B组14例因疼痛无明显缓解或疼痛加剧而给予其他镇痛药物治疗，14例均予排除。

3　讨论

PDN对糖尿病患者的精神和躯体产生严重的负面影响，临床上抗癫痫药和抗抑郁药的使用最为普遍且被美国FDA认可用于治疗PDN［3］。但是目前PDN的确切发病机制尚不明确，外周或中枢神经系统异常可能与高血糖症相关，可能发病机制如下：（1）异位电冲动：慢性高血糖损伤神经引起神经残端神经芽重建，形成神经瘤，其产生的异位电冲动促成外周敏化。（2）血糖流量的改变：血糖控制的大幅改变可能促成疼痛。（3）电压门控钠通道：钙通道以及非电压依赖性钾通道在背根神经节（DRG）的表达在外周敏化以及伤害性感受器的产生起着重要的作用，其可导致中枢敏化。电压门控钠通道对PDN可能起着关键性的作用。（4）高血浆丙酮醛的浓度：丙酮醛通过活化DRG上的TRPV1使感觉神经元去极化并且诱导电压门控钠通道的翻译后修饰，这些改变增加了伤害性感受器的电兴奋性。（5）中枢敏化：伤害性感觉神经元持续性电冲动激活脊髓背角突出后膜上的NMDA受体，导致兴奋性神经递质谷氨酸的释放。而谷氨酸又引起钠、钙、钾的内流，产生更大的突触后动作电位，导致痛觉超敏。

加巴喷丁是一种新型抗癫痫药，但是其在慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛方面有其独特的效果。加巴喷丁是水溶性的晶体物质，由于载体转运具有饱和性，加巴喷丁口服生物利用度与剂量成反比。加巴喷丁在循环中大部分不与血浆蛋白结合，脑脊液浓度大约是血浆浓度的20%，脑组织浓度为血浆的80%。加巴喷丁不经肝、 肾代谢，以原形通过肾脏排泄，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶，与其他药物也无相互作用，是比较理想的抗癫痫药，其消除半衰期4.8～8.7h。加巴喷丁治疗PDN的确切药理学机制尚不明确［4，5］。

本资料中加巴喷丁的给药方式开始采用小剂量，逐渐加量至疼痛最大限度的缓解或至药物不良反应可以耐受的范围。加巴喷丁组大部分患者在第4周末（剂量为1800mg/d）疼痛基本得到有效控制，少部分患者加巴喷丁用量达到2100mg/d或2400mg/d，但是未见明显不良反应，患者耐受性良好。加巴喷丁组患者疼痛有效缓解时间早于卡马西平组，且疼痛最大有效缓解率明显高于卡马西平组，患者满意度较卡马西平组高。卡马西平组因药物不良反应发生率较加巴喷丁组高，部分患者无法以高剂量（800mg/d）坚持服药而减少剂量，导致总体疗效不及加巴喷丁组，患者满意度不及加巴喷丁组。安慰剂组可以认为基本无疗效。此外，卡马西平组和安慰剂组因疼痛缓解程度和患者满意度不佳，转而寻找其它治疗，故加巴喷丁组在成本-效益方面显现出明显的优势。不足之处：本资料病例数有限，其疗效和不良反应有待进一步观察。

1 Chong MS， Hester J. Diabetic painful neuropathy： current and future treatment options.Drugs，2007，67（4）：569～85.

2 Abbott CA， Malik RA， van Ross ER， et al.Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care，2011，34（10）：2220～2224.

3 Peltier A， Goutman SA， Callaghan BC. Painful diabetic neuropathy. BMJ， 2014，348：g1799.

4 刘国凯， 黄宇光， 罗爱伦. 加巴喷丁用于神经病理性疼痛治疗的研究进展.中国临床药理学和治疗学，2003，8（3）：241～244.

5 Bennett MI， Simpson KH. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. Palliat Med，2004，18（1）：5～11.

浙江省医学会临床科研资金项目（2011ZYC-A20）

310053 浙江中医药大学（杨爱明）310005 浙江中医药大学附属第二医院（赵文胜）