王静吴时达闫亚非付莉秦方汤雁蓉阮蕾张静郑铿

成都市第一人民医院心血管内科(成都 610041)



温阳法、滋阴法、活血法及复合法对慢性心力衰竭心室重构及MMP-9、TIMP-1的影响*

王静吴时达闫亚非付莉秦方汤雁蓉阮蕾张静郑铿

成都市第一人民医院心血管内科(成都 610041)

目的:观察中医治法对慢性心力衰竭(CHF)心室重构(VR)的影响，并从基质金属蛋白酶 9(MMP-9)及其内源性抑制剂组织金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)因子的检测来探讨对VR影响的机制。方法：入选阳虚型CHF 183例；对照组37例，温阳组36例，滋阴组36例，活血组37例，复合组37例。各组均按心衰治疗指南予基础治疗，并在此基础上分别给予安慰剂、温阳健心灵口服液、麦冬知母口服液、丹参川芎口服液、阴阳双补健心灵口服液，各10mL，tid，疗程1年。治疗前后超声心动图观察心脏结构并采血检测MMP-9及TIMP-1水平。结果：治疗后活血组LVEDd、LVEDs、LVM I低于对照组；治疗后活血组MMP-9下降， TIMP-1升高，高于对照组。结论：活血化瘀法能有效阻抑、减轻CHF患者VR，其机理可能与调节MMP-9、TIMP-1水平有关。

慢性心力衰竭(CHF)是多种心血管疾病的严重阶段，导致心衰发生发展的基本机制是心室重构(VR)。基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制因子组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)对心肌的细胞外基质(ECM)重构起着重要调控作用[1]。本研究观察了温阳益气法、滋阴清热法、活血化瘀法及复合法对阳虚型CHF患者VR的影响并着重从基质金属蛋白酶方面探讨其作用机制。

临床资料选择2007年10月～2012年12月本院收治的年龄在50～80岁、纽约心脏功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数(LVEF)≤50%并按照中医辨证分型标准辨证为心肾阳虚证的CHF患者。所有患者均通过随机信封方法分入对照组、温阳组、滋阴组、活血组、复合组。

治疗方法全部患者均按照2005年ACC/AHA慢性心力衰竭治疗指南予以西医治疗：能够耐受神经内分泌抑制剂的患者应坚持使用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂。有液体潴留或心衰症状明显的患者不宜用β受体阻滞剂，可根据病情予利尿剂、洋地黄, 对不能耐受ACEI或β阻滞剂的患者可选用硝酸酯类。在此基础上，对照组、温阳组、滋阴组、活血组、复合组分别给予安慰剂口服液〔成分：食用焦糖色素、麦芽糊精、苦味剂(蔗糖八乙酸酯)〕、温阳健心灵口服液( 成分: 制附片、黄芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶苈子、红参，批号: 090801) ;麦冬知母口服液( 组成: 麦冬、知母，批号: 090701)；川芎丹参口服液( 组成: 丹参、川芎，批号: 090701); 阴阳双补健心口服液( 组成: 制附片、黄芪、川芎、淫羊藿、香加皮、葶苈子、红参、麦冬、知母，批号: 090801)，以上药物均由成都市第一人民医院制剂科提供，每毫升含生药 2 g。用法：各药均每次给予10mL，1d3次，连用1年。

疗效标准记录年龄、性别、身高、体重、病程、血常规、肝肾功、血脂、尿酸等。并计算体质量指数(BMI)、体表面积( BSA)。受试者采血前12h卧床休息，禁食烟、酒、咖啡及一切药物，于次日早8：00采集空腹肘正中静脉血。给药前及治疗后均采用多普勒超声心动图检测舒张末室间隔厚度(IVST) 、左室后壁厚度(LVPWT) 、左心室舒张末期内径(LVEDd) 、左心室收缩末期内径(LVEDs )。计算左室重量(LVM) (g) = 0.8 ×1.04 〔(LVEDd +IVST + LVPWT)3- LVEDd3〕+ 0.6，左室重量指数(LVMI) = LVM /BSA。金属基质蛋白酶(MMP-9) 及其内源性抑制剂金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)检查,空腹静脉血4mL，离心分离血清-70℃ 冻存待测。采用酶联免疫吸附法( ELISA) 测定血清TIMP-1、 MMP-9，操作步骤严格按说明书进行。

统计学方法符合正态性分布的计量资料数据以均数±标准差表示，治疗前后的计量数据采用配对t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析。统计分析均采用使用SPSS13.0统计分析软件，检验的显著性水平均采用双侧α=0.05。

治疗结果基线指标比较各组性别构成比、年龄、体质量指数、体表面积、病程比较无显著差异，各组治疗心力衰竭基本用药(β受体阻滞剂、ACEI或ARB、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄、利尿剂、扩血管药及正性肌力药)方面差异均无统计学意义(P>0.05)；心力衰竭病因在两组间也无显著差异(P>0.05)。

表1　　各组一般资料比较

心脏结构变化治疗前各组LVEDd、LVEDs、IVST、LVPWT、LVM I比较无显著差异；治疗后活血组LVEDd、LVEDs、LVM I低于对照组(P<0.05)，其余各组无显著变化。

表2　　各组间心脏结构相关参数±s)

注：与对照组比较，△P<0.05

MMP-9、TIMP-1水平比较治疗前各组MMP-9、TIMP-1水平无显著差异；治疗后活血组MMP-9较治疗前下降，低于温阳组，TIMP-1较治疗前升高，高于对照组(P<0.05)，其余各组无显著变化。

表3　 各组间MMP-9、TIMP-1比较

注：与对照组比较，△P<0.05；与温阳组比较，▲P<0.05；与治疗前比较，□P<0.05

讨论20 多年前我们以真武汤加减，自制院内制剂-温阳健心灵口服液，治疗阳虚型 CHF 患者，取得满意的治疗效果。之后十余年我们开展了一系列动物及临床试验证实温阳健心灵口服液能明显改善心脏功能。近年研究显示心室重构是CHF的基本机制，我们比较了温阳法、滋阴法、活血法及复合法对肾阳虚型心力衰竭大鼠VR及心功能的影响，结果显示活血化瘀治疗能下调MMP-9 mRNA 表达，上调TIMP-1mRNA 表达，同时能降低LVMI。表明活血化瘀法改善 CHF 大鼠 VR，其机制可能与调节内源性 MMP 及其抑制酶有关，心室结构改善从而使心功能改善[2]。我们临床研究证实活血化瘀治疗能改善CHF患者心功能，减少再住院[3]。

本临床观察结果显示, 治疗前各组MMP-9、TIMP-1水平无显著差异；治疗后活血组MMP-9较治疗前下降，低于温阳组，TIMP-1较治疗前升高，高于对照组，同时LVMI下降，其余各组无显著变化，结果与之前动物试验基本一致，进一步提示活血化瘀法有效改善VR，MMP-9、TIMP-1可能是活血化瘀法在改善VR方面的一个重要作用靶点。

本课题活血化瘀法使用的川芎丹参口服液，组成成分为丹参、川芎，其中川芎有效成分之一川芎嗪可明显降低MMP-9，升高TIMP-l,而丹参有效成分丹参多酚酸盐可以改善大鼠心梗后心功能，降低梗死区胶原含量，促进血管新生，改善心室重构[4]。我们进一步从临床工作证实活血化瘀治疗可改善CHF患者心室重构。其他心血管疾病患者活血化瘀治疗也可改善心室重构。

[1] 王剑锋. 基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶抑制剂对左室重构的影响[J]． 中国基层医药，2013，20(9)：1365-1367.

[2] 王静，吴时达，陈守春，等.温阳法、滋阴法、活血法及复合法对肾阳虚型心力衰竭大鼠心室重构及心功能的影响[J]．中国中西医结合杂志，2012，32(9 )：1238-1244.

[3] 王静，吴时达，闫亚非，等.不同治法对阳虚型慢性心力衰竭患者心功能及红细胞体积分布宽度的影响[J]． 中国中西医结合急救杂志，2015，22(1) : 59-63．

[4] 陈鑫，王上，高玲,等. 丹参多酚酸盐介导的心梗后大鼠心功能和心室重构的改善[J]. 中国心血管病研究,2014, 12(7):626-628.

(收稿2015-04-29；修回2015-05-10)

R541.6

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2015.09.019

*成都市卫生局重大科技攻关课题(0702)

主题词 心力衰竭/中西医结合疗法@温阳法@滋阴法@活血法