张淼，张燕，高振林，金永丽，马骖，赵蔚然，刘慈

（河北省石家庄市第一医院，河北石家庄050010）

核糖核酸Ⅱ对老年晚期非小细胞肺癌患者生存期及免疫功能的影响*

张淼，张燕，高振林，金永丽，马骖，赵蔚然，刘慈

（河北省石家庄市第一医院，河北石家庄050010）

目的观察注射用核糖核酸Ⅱ（简称核Ⅱ）对美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞2分的老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期及免疫功能的影响。方法将99例ECOG评分超过2分的老年晚期NSCLC患者随机分为核Ⅱ组（50例）和对照组（49例），核Ⅱ组患者静脉滴注核Ⅱ200mg、每日1次，对照组患者采用最佳支持治疗。结果治疗后核Ⅱ组患者CD3+，CD4+，CD56+，CD4+/CD8+表达的提升明显高于对照组（P＜0.05）；核Ⅱ组患者咳嗽、发热、乏力及恶液质的发生率低于对照组（P＞0.05）；核Ⅱ组KPS评分升高比例明显高于对照组（P＜0.05），体重明显增加（P＜0.05）；核Ⅱ组患者的无进展生存期（PFS）延长（P＜0.05），总生存期（OS）延长无统计学意义（P＞0.05）。结论核Ⅱ可提高ECOG评分＞2分的晚期NSCLC老年患者的免疫力，减轻其相关症状，改善生活质量，增加体重，延长患者的无进展生存期，但对延长总生存期无临床意义。

注射用核糖核酸Ⅱ；晚期非小细胞肺癌；老年；免疫功能；生存期

随着抗肿瘤药物、靶向治疗药物的发展以及个体化治疗理念的引入，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期有了一定的延长，但对于体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分大于2分，尤其是合并其他基础疾病的老年晚期患者，既无法耐受细胞毒性药物的治疗，又不适于或因经济因素不能接受靶向治疗药物治疗。因此选择合理的生物制剂，提高患者的免疫功能，改善其生活质量，进而抑制肿瘤的生长就显得尤为重要［1］。免疫核糖核酸Ⅱ（简称核Ⅱ）是依据“胰脏干粉对癌痛治疗有效”的家传秘方，采用现代工业从牛胰脏组织提取的低分子RNA，发现可提高机体免疫力，甚至抑制肿瘤细胞生长［2］。本研究旨在观察注射用核Ⅱ对ECOG评分大于2分的晚期NSCLC老年患者生存期、免疫功能和相关症状的改善情况，为合理的免疫治疗和完善最佳支持治疗方案奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2012年6月至2014年10月的晚期NSCLC老年住院患者99例。入选标准：年龄大于70岁；ECOG评分超过2分，预计生存期超过3个月；经影像学及病理诊断确定为Ⅲ～Ⅳ期NSCLC无手术指征或为术后复发转移；既往未接受过化疗；不适宜应用或拒绝应用EGFR-TKI等靶向药物。排除标准：对核糖核酸Ⅱ药物及其辅料过敏；伴有肝肾、心脑血管系统等重要脏器严重基础疾病，短时间内危机生命；存在其他肿瘤病史；既往曾经接受过试验药物。将所有患者随机分为核Ⅱ组50例，对照组49例。两组患者基础临床特征差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较（例）

1.2 治疗方法

核Ⅱ组予注射用核糖核酸Ⅱ（吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，批号为1147232，规格为每支50mg）200mg，静脉滴注，每日1次，20 d为1个疗程。对照组采用最佳支持治疗，包括患者各种症状管理例如纠正贫血、低蛋白、止疼、抗感染、必要的肠内外营养等对症支持治疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

主要研究终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），次要研究终点为中位生存时间（MST）。末次随访日期为2014年10月，中位随访时间为24个月。免疫功能检测采用流式细胞仪，CD3+单抗来源操作按试剂盒说明，检测治疗前及治疗3个月后CD3+，CD4+，CD8+，CD56+，CD4+/CD8+免疫指标变化。比较治疗前后患者出现咳嗽、痰中带血、胸闷、发热、乏力、盗汗及恶液质的发生率。

参照卡氏生活质量（KPS）评分标准评定：正常，无症状和体征100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征90分；勉强可进行正常活动，有一些症状或体征80分；生活可自理，但不能维持正常生活工作70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助60分；常需人照料50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助40分；生活严重不能自理30分；病重，需要住院和积极的支持治疗20分；重危，临近死亡10分；死亡0分。治疗后KPS评分增加10分者为改善，减少10分者为恶化，介于两者之间者为稳定。总有效=改善+提高。治疗后体重较治疗前增加或减少1 kg为体重增加或下降，体重增加或减少1 kg以内为体重稳定。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。长期随访发现，核Ⅱ组患者PFS较对照组延长，差异有统计学意义（log-rank，P=0.036）；OS较对照组略有延长，但差异无统计学意义（log-rank，P=0.309）。见图1和表6。

表2 两组患者免疫功能指标变化比较（±s）

表2 两组患者免疫功能指标变化比较（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05。

指标核Ⅱ组（n=50）对照组（n=49）CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD56+（%）CD4+/CD8+治疗前54.15±9.84 29.47±6.92 22.34±6.57 19.07±7.33 1.19±0.48治疗后57.73±9.72a32.86±6.84ab22.76±5.94 22.89±6.97ab1.37±0.47ab治疗前53.94±9.34 29.29±7.31 22.15±6.15 19.62±6.78 1.21±0.52治疗后54.13±9.68 30.38±7.56 22.36±6.32 20.05±7.02 1.32±0.49

表3 两组患者治疗过程中相关症状发生情况比较［例（%）］

表4 两组患者KPS评分状况比较［例（%）］

表5 两组患者体重状况比较［例（%）］

3 讨论

图1 OS及PFS的Kaplan Meier生存曲线

表6 两组患者生存期比较（周）

大约80%的肺癌属于NSCLC［3］。SEER系统调查显示，2006年至2010年，美国肺癌的中位诊断年龄为70岁，75～84岁约占28.1%，85岁以上占8.7%。我国临床确诊的70岁以上老年患者也明显增多［4］。多数学者认为，70岁以后人体各器官功能开始明显下降，且晚期NSCLC中位发病年龄多在68岁以上，因此老年NSCLC的年龄标准定为70岁已得到世界卫生组织（WHO）认同，晚期NSCLC老年患者治疗更需要考虑疗效和安全性的平衡。老年和体力评分差的患者由于器官功能衰退、合并症增加等因素，多一经确诊即进入姑息支持治疗阶段。文献［5］报道，化学治疗晚期NSCLC有效率为46.2%～57.2%。但对于ECOG评分大于2分的老年患者无法耐受细胞毒性药物的治疗。因此选择合理的生物制剂，提高患者的免疫功能，达到抑制肿瘤生长的目的已广泛应用于临床［6］。

核Ⅱ是免疫核糖核酸的重要成员之一，从健康的牛胰腺提取，可非特异性地刺激T淋巴细胞的增殖、成熟与分化，调节机体的免疫力；还可恢复部分已经受到抑制的免疫功能，从而增强机体免疫力［7］。核Ⅱ还具有抗肿瘤能力，其抗癌作用机制主要表现在：可进入细胞核内，识别肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞脱氧核糖核酸的复制及相关蛋白质的合成，从而导致肿瘤细胞的空洞样变性及液化性坏死；可增加癌组织周围淋巴细胞和巨噬细胞的数目，诱发细胞和体液免疫，从而缓解肿瘤细胞的分裂与增殖；其还可通过抑制血管内皮因子的表达来抑制肿瘤新生血管的形成；同时还可通过阻断肿瘤细胞中多胺类物质的释放，抑制肿瘤的转移复发［8-10］。

本研究结果显示，核Ⅱ延长了老年晚期NSCLC患者的无进展生存期及总生存期，其中无进展生存期有统计学差异，总生存期无统计学差异（P＞0.05），表明核Ⅱ可提高老年晚期非小细胞肺癌患者抗肿瘤的能力，延长患者的无进展生存期，但不能延长患者的总生存期，这一结论与国内相似研究基本一致。本研究亦发现，反映机体免疫功能的CD3+，CD4+，CD56+，CD4+/CD8+指标在应用核Ⅱ组患者中较对照组明显升高，肿瘤患者部分免疫功能恢复，机体的免疫力提高。同时，患者咳嗽、发热的发生率大大降低，乏力、恶液质也得到明显改善，考虑其可能与核Ⅱ提高了机体的免疫力，抵抗力增强，精神、食欲改善，从而恶液质发生率降低有关；核Ⅱ可显著提高患者体力状态评分，改善患者生存质量，与此同时，患者的体量也得到明显增加。

综上所述，核Ⅱ可提高ECOG评分大于2分的老年晚期NSCLC患者的免疫力，减轻其相关症状，改善生活质量，增加体重，延长患者的无进展生存期，但对延长患者的总生存期无临床意义。

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Influence of RNAⅡon the Survival Tim e and Immune Function of Elderly Patients with Advanced NSCLC

Zhang Miao，Zhang Yan，Gao Zhenlin，Jin Yongli，Ma Can，Zhao Weiran，Liu Ci
（Shijiazhuang First Hospital，Shijiazhuang，Hebei，China 050010）

Objective To observe the influence of ribonucleic acid（RNA）Ⅱon the survival time and immune function of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG＞2.Methods 99 cases of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG PS＞2 were divided into the control group（49 Cases）and the RNAⅡgroup（50 Cases），the RNAⅡgroup was given RNAⅡ200 mg，once daily；while the control group was treated with the best support.Results The expression of CD3+，CD4+，CD56+and CD4+/CD8+in the RNAⅡgroup improved more than control group（P＜0.05）.The incidence rate of cough，fever，fatigue and cachexia of the RNAⅡgroup was lower than the control group（P＜0.05）.KPS score and weight of the RNAⅡgroup were higher than the control group（P＜0.05）.The PFS of the RNAⅡgroup was longer（P＜0.05），the OS of ribonucleic acid for injection II group was slightly longer but had no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion RNAⅡcan improve the immunity of elderly patients with advanced NSCLC at the stage of ECOG＞2，reduce the symptoms of lung cancer，improve quality of life，increase the weight，thus improve patients′anti-tumor ability，longer progression-free survival.However，it has no improvement on the OS.

ribonucleic acidⅡfor injection；advanced NSCLC；elderly；Immune function；survival time

R969.4；R977.6

A

1006-4931（2015）22-0027-03

张淼（1983-），女，河北衡水人，硕士研究生，主治医师，研究方向为肿瘤免疫学，（电子信箱）zmiao982@yeah.net；张燕（1972-），女，河北深泽人，博士研究生，硕士研究生导师，主任医师，研究方向为肿瘤微环境与肿瘤耐药，本文通讯作者，（电子信箱）13315978336@163.com。

2015-05-13）

*北京医学奖励基金会资助项目，项目编号：NT2014010032001。