孙胜男 吕菁君 魏捷

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.026

基金项目： 国家自然科学基金（81372020）; 湖北省卫生厅青年科技人才项目（QJX 2012-11）;武汉市首批中青年医学骨干人才培养项目

作者单位：430060 武汉，武汉大学人民医院急诊科

通信作者：吕菁君 ，Email： lvjingjun@gmail.com

钙/钙调素依赖性蛋白激酶家族（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase， CaMK）包括CaMKⅠ，CaMKⅡ，CaMKⅢ，CaMKⅣ。其中CaMKⅡ在体内广泛分布，在心肌细胞中高表达。钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为Ca²⁺信号转导的关键因子，调控细胞的多种生物学功能，包括氨基酸和脂质代谢，离子通道/受体及神经递质的合成与释放，维持细胞内钙稳态，调控兴奋收缩耦联作用。

近年来，蛋白质翻译后修饰与心血管疾病的发生发展机制之间的内在联系受到关注。氧化型Ca²⁺/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的发现将Ca²⁺与氧化应激紧密的联系在一起，NADPH氧化酶/CaMKⅡ 信号通路在心肌梗死后心室重构、病态窦房结综合征的发病机制中起关键性致病作用。氧化型钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的激活位点、激活通路以及下游效应产物成为新的关注点。

1 CaMKⅡ 蛋白翻译后修饰

钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ， CaMKⅡ）在20年前被确定是由Ca²⁺/ CaM 依赖激活的，其磷酸化位点是 CaMKⅡ蛋白活性调节区域第287苏氨酸（Thr287）。研究表明，在没有Ca²⁺/ CaM 参与下，血管紧张素Ⅱ诱导 CaMKⅡ蛋白活性调节区域第281和第282双蛋氨酸结构氧化，形成氧化型CaMKⅡ（oxidized-CaMKⅡ），导致心肌细胞凋亡[1-2]。进一步的研究表明，CaMKⅡ 第281 / 282 双蛋氨酸结构氧化激活（oxidized-CaMKⅡ）与CaMKⅡ第287苏氨酸位点磷酸化激活（phos-CaMKⅡ）是完全独立的两个过程，并不相互依赖（图 1）。

研究表明，CaMKⅡ的激活存……