章国仁+王爱华+方幼荣+等

[摘要] 目的 探讨不同剂量利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的临床疗效。 方法 选取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作为研究对象，按随机数字表法分为A、B两组（每组44例），两组患者均应用利拉鲁肽进行治疗，A组的单次给药剂量为1.2 mg，B组为1.8 mg，比较两组患者的治疗效果。 结果 两组患者治疗前的各项糖代谢、脂代谢、CRP及心血管指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C、CRP及各项心血管指标均较治疗前显著降低（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组的一般低血糖及局部瘙痒、硬结发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），A组的一过性腹泻、一过性胃肠道反应发生率均显著低于B组（P<0.05）。 结论 利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，单次给药剂量1.2 mg的治疗效果与1.8 mg相当，低剂量用药安全性更高。

[关键词] 肥胖型2型糖尿病；利拉鲁肽；给药剂量

[中图分类号] R977.1+5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）09（c）-0088-04

Effect observation of different doses of liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus

ZHANG Guo-ren1 WANG Ai-hua2 FANG You-rong2 JIANG Shi-ting3

1.Department of Pharmacy，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China；2.Department of Nursing，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China；3.Department of Endocrinology，Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province，Poyang 333100，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of different doses of liraglutide treat with obese type 2 diabetes. Methods 88 patients with obesity type 2 diabetes from May 2013 to May 2015 in our hospital were divided into group A and group B by the random number table （n=44 cases）.All patients were treated with liraglutide，group A single dosage was 1.2 mg，group B was 1.8 mg，therapeutic effect between two groups was compared. Results The glucose metabolism，lipid metabolism，CRP and cardiovascular indicators of group A compared with group B were no significant difference（P>0.05）.After treatment，the FPG，2 hPG，BMI，TG，TC，LDL-C，CRP and cardiovascular indices between two groups was significantly lower than before treatment respectively，with statistical differenc（P<0.05）；General hypoglycemia，local itching and induration incidence between two groups was not statistically significant （P>0.05），but transient diarrhea，transient gastrointestinal reactions of group A were significantly lower than group B（P<0.05）. Conclusion Liraglutide treatment of obesity type 2 diabetes has a good effect，a single dose of 1.2 mg can provide the same effect with 1.8 mg，but low doses of medication is more security.

[Key words] Obese type 2 diabetes；Liraglutide；Dosage

2型糖尿病是临床较为常见的一种终身性代谢紊乱性疾病，肥胖是2型糖尿病的一个主要危险因素，近年来随着人们生活方式的改变，肥胖型2型糖尿病的临床发病率呈逐年上升趋势[1]。对于肥胖型2型糖尿病，应用常规血糖控制药物常难以获得理想的效果。利拉鲁肽是一种酰化胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，其与天然的GLP-1的同源性极高，具有良好的减重、降糖、促胰岛β细胞再生等作用，是国际临床治疗肥胖和糖尿病的常用药物[2]。目前，已有临床实践证实利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病具有确切的疗效，但关于利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的最佳给药剂量尚存争议。本研究旨在了解不同剂量利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的临床疗效，找到利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作为研究对象，按随机数字表法分为A组和B组（每组44例）：A组男23例，女21例，年龄42～78岁，平均（58.8±10.4）岁，病程2～21年，平均（8.6±4.2）年，合并高血压21例、冠心病13例；B组男24例，女20例，年龄40～81岁，平均（59.1±9.8）岁，病程3～24年，平均（9.0±5.3.）年，合并高血压19例、冠心病15例。两组患者的平均年龄、性别构成比、平均病程、合并症比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

肥胖型2型糖尿病诊断标准：①血糖显著升高，且有糖尿病典型症状（多饮、多食、多尿、消瘦）；②任意2次空腹血糖（FPG）检测结果均≥7.8 mmol/L，或FPG<7.8 mmol/L，但任意2次口服糖耐量试验（OGTT）的2 h血糖水平≥11.1 mmol/L，口服75 g糖一次间期血糖水平≥11.1 mmol/L；③经药物治疗和饮食控制后，体重指数（BMI）仍>28 kg/m2。

1.3 纳入标准

①均符合肥胖型2型糖尿病诊断标准；②BMI值>28 kg/m2；③糖化血红蛋白（HbA1c）>10%；④胰岛素分泌曲线高平，具备一定的胰岛功能储备；⑤甲状腺超声检查正常；⑥入组前3个月未应用任何降糖药。

1.4 排除标准

①其他原因引起的糖尿（食后糖尿、应激性糖尿、非葡萄糖糖尿、肾性糖尿等）者；②其他病因引起的肥胖（性腺功能减退症、库欣综合征、多囊性卵巢、甲状腺功能低下等）者；③严重肝肾功能障碍者；④有肠梗阻史、大肠狭窄史者；⑤合并心功能不全、增殖性视网膜病变、不稳定型心绞痛等疾病者；⑥近6个月有过减肥药物应用史者；⑦哺乳期及妊娠期女性。

1.5 方法

两组患者均应用利拉鲁肽（丹麦诺和诺德有限公司，国药准字J20110026，规格3 ml∶18 mg）进行治疗。A组患者的初始应用剂量为0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持续用药7 d后，剂量增加到1.2 mg/次，1次/d；B组的初始应用剂量为0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持续用药14 d后，剂量增加到1.8 mg/次，1次/d。两组患者均持续用药3个月。

1.6 观察指标

治疗前后，测定两组患者的糖代谢、脂代谢及心血管指标，记录不良反应情况。治疗前及治疗后每周至少选择1 d，完整记录餐前、餐后2 h、睡前、夜间的血糖水平；治疗前后，分别测定两组患者的总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、BMI、HbA1c水平。TC、HbA1c试剂均由威特曼生物科技南京有限公司提供，TG、LDL-C试剂均由上海东方顺宇科技有限公司提供，TC、TG检测均采用酶联免疫吸附法，LDL-C检测采用免疫比浊法，HbA1c检测采用DC2000+进行测定，仪器均选用奥林巴斯AU2700型全自动生化分析仪。

治疗前后，分别测量两组患者的血压、左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、C反应蛋白（CRP）水平。

用药过程中，详细记录两组患者的低血糖及其他不良反应发生情况，如皮疹、腹泻、呕心呕吐等。低血糖严重程度：有中枢神经系统症状出现，患者无法自行处理，为严重低血糖；血糖<3.9 mmol/L，有低血糖症状，加餐后症状好转，为一般低血糖；血糖水平>3.9 mmol/L，但有低血糖症状为，为轻度低血糖。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢及脂代谢指标的比较

两组患者治疗前的各项糖代谢和脂代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C水平均较治疗前显著降低（P<0.05），B组的降低幅度略大于A组，但两组治疗后的各项糖代谢及脂代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后糖代谢及脂代谢指标的比较（x±s）

与同组治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组患者治疗前后心血管指标的比较

两组患者治疗前CRP、SBP、DBP、LVEF、LVEDD水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的CRP及各项心血管指标均较治疗前显著降低（P<0.05），但两组患者治疗后的各项指标比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生率的比较

两组患者治疗期间均发生了一过性胃肠道反应、一过性腹泻、低血糖等不良反应，两组的一般低血糖及局部瘙痒、硬结发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；A组的一过性腹泻、一过性胃肠道反应发生率均显著低于B组（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的不断提高，生活方式的不断改变，肥胖人越来越多，国内一项调查资料显示，我国成人超重率高达22.8%，肥胖率达7.1%，且肥胖人群的2型糖尿病发病率明显高于正常人群。对肥胖型2型糖尿病，临床治疗不仅要控制血糖，还应有效控制体重[3]。目前临床常用的胰岛素、硫磺类口服降糖药，虽然能有效控制血糖，但易引起体重增加，同时具有较高的低血糖风险。所以，此类常规的降糖药物不适用于肥胖型2型糖尿病患者[3]。

现阶段，糖尿病的临床治疗面临β细胞功能进行性衰竭、体质量增加、低血糖等难题，所以治疗肥胖型2型糖尿病最为理想的降糖药物是既能有效控制血糖，又不会增加低血糖风险和体质量，同时还能改善胰岛β细胞功能，以延缓病情进展[4]。利拉鲁肽是一种人工合成的GLP-1类似物，其与天然GLP-1的同源性高达97%，能发挥多种药理学作用，包括[5-6]：通过血糖浓度依赖性促进胰岛素分泌，提高肌肉、肝脏等外周组织对葡萄糖的利用率，从而降低餐后血糖；抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制糖原异生，从而减少肝糖输出，降低空腹血糖；利拉鲁肽还能降低食欲，延缓胃排空，起到减重效果。另外，利拉鲁肽还能有效促进胰岛β细胞增殖、分化，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞的血糖敏感度[7-8]。目前，临床已证实利拉鲁肽与常规口服降糖药联用，或单独应用利拉鲁肽治疗2型糖尿病，具有良好的降糖效果。该药物能与胰岛β细胞膜上的GLP-1受体结合，促进β细胞分化，增加β细胞数量[9]。体外研究显示，利拉鲁肽能抑制白介素1诱导的β细胞凋亡过程，诱导人胰岛细胞增殖[10]。

文献资料显示[11-12]，对糖尿病患者分别以1.2 mg/d、1.8 mg/d的剂量皮下注射利拉鲁肽，患者的HbA1c水平降幅分别为0.84%、1.14%，1.8 mg/d单次剂量组的HbA1c降幅更显著，但患者均有过口服降糖药或饮食运动治疗。目前，利拉鲁肽治疗2型糖尿病的理想剂量尚无明确标准，本研究发现，单次剂量1.2 mg和1.8 mg的A、B两组，治疗后的血脂、血糖、CRP及心血管指标均较治疗前显著降低（P<0.05），但两组治疗后的血脂、血糖、心血管指标比较无明显差异（P>0.05），表明利拉鲁肽单次剂量1.2 mg给药治疗肥胖型2型糖尿病，所获得的降糖、调脂效果与单次剂量1.8 mg相当，同时也表明利拉鲁肽还具有一定的心功能改善效果[13]。本研究显示，两组患者治疗期间均发生了一过性胃肠道反应、一过性腹泻、低血糖等不良反应，且A组的一过性腹泻、一过性胃肠道反应发生率均显著低于B组（P<0.05），说明小剂量应用利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的不良反应更小，安全性更好[14-15]。

综上所述，利拉鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，单次给药剂量1.2 mg的治疗效果与单次给药剂量1.8 mg的疗效相当，但低剂量用药的安全性更高，临床应用优势更显著。

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（收稿日期：2015-07-04 本文编辑：王红双）