姚志灵 陈 亮 王欣丽

1.潍坊医学院，山东潍坊 261041；2.山东省潍坊市人民医院保健二科，山东潍坊 261041

糖尿病与冠心病成为全球关注的焦点，随着研究的深入，人们发现氧化应激可致细胞的直接损伤与凋亡，胰岛素合成与分泌减少，最终促成糖尿病的发生发展。 有研究表明，糖尿病前期患者体内已存在较高水平的氧化应激状态[1]。冠心病的发病机制与氧化应激也有着密不可分的关系。本文就不同糖代谢状态冠心病患者氧自由基代谢的相关性研究进展进行综述。

1 氧化应激的病理机制

氧化应激[2]是指高活性分子（如活性氧簇，ROS）在体内累积过多，超出抗氧化系统的清除能力，导致细胞损伤。 生理状况下，体内的氧化与抗氧化系统维持在平衡状态中，当这一平衡体系遭到破坏，氧自由基生成过多或/和清除减少，蓄积在体内，导致细胞脂质过氧化，损伤溶酶体、线粒体[3]。

氧化应激水平可以通过抗氧化酶系水平、非酶系抗氧化水平及氧化产物水平来检测。抗氧化酶系包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等；非酶抗氧化系统包括多种维生素、辅酶Q 等；氧化产物包括DNA、蛋白质及8-羟基脱氧鸟苷酸（8-OHdG）、8-异前列腺素F2a（8-iso-PGF2a） 和丙二醛 （MDA） 等脂类的氧化产物[4]。SOD 是生物体内重要的抗氧化酶， 其水平的高低可以反映机体抗氧化能力的大小[5]。 MDA 是脂质过氧化代谢的毒性终产物，其含量直接反映体内脂质过氧化的速率和强度，并可间接反映机体清除自由基的能力[6]。 8-iso-PGF2a 是异前列腺素的主要成分，其含量稳定且特异性强，能反映体内氧化应激水平并与疾病严重程度相关， 是目前国际上公认的一种新型评价DNA 氧化损伤和氧化应激状态的敏感指标[7]。 因此，通过检测ROS、8-iso-PGF2a、8-OHdG 以及氧化产物MDA 等标志物的水平， 可以反映机体内氧化应激水平；检测SOD、CAT 和GSH 等指标的水平，可以反映机体的抗氧化能力。

2 不同糖代谢状态与氧化应激

在糖尿病前期，包括糖尿病高危人群、糖耐量受损（IGT）或空腹血糖调节受损（IFG）的患者中，随着氧自由基及氧化应激产物的生成， 机体也具备一定的抗氧化应激能力，发挥代偿作用，使氧化和抗氧化系统维持在相对稳定的平衡状态[8]。 随着病情进展，机体氧化应激水平升高，抗氧化能力下降，抗氧化失代偿，氧化与抗氧化水平失衡。 蔡伟等[9]的研究结果表明， 经校正性别和年龄后，IGT 患者血清SOD 和GSH 水平明显低于NGT 者，而血清ROS 和MDA 水平明显高于NGT 者，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。表明IGT 患者体内存在高氧化应激状态， 而抗氧化能力下降。

许多学者通过动物实验证实[10]，糖尿病的初期，在肺、前列腺、肾脏等脏器的组织细胞内均已存在氧化应激反应。 研究表明，高血糖状态可使ROS 过度表达，并抑制胰岛素转录激活因子的表达，使葡萄糖合成己糖胺的旁路增多， 并且机体多种蛋白质形成的AGES 与胰岛β 细胞上的AGES 受体结合，发生氧化反应，使胰岛β 细胞产生过多的氧化应激产物[11]。 而糖尿病患者抗氧化酶的活性下降，机体抗氧化能力失代偿， 过多的氧自由基及氧化应激产物在体内累积，使抗氧化水平更进一步下降，机体氧化和抗氧化系统失衡[12]。 研究发现，糖尿病患者红细胞内ATP 含量下降与抗氧化酶SOD 的活性下降密切相关[13]。随着糖尿病的病程延长，脂质过氧化物MDA 水平逐渐升高。表明2 型糖尿病患者体内氧化与抗氧化水平失衡，氧化应激水平升高。

实验证实[14]，反映机体脂质过氧化物程度的血清MDA 水平在NGT、IFG、IGT、2 型糖尿病（T2DM）组呈依次增高趋势，IFG、IGT、T2DM 组均高于NGT 组，差异均有统计学意义；IGT 及T2DM 组高于IFG 组，差异均有统计学意义；IGT 组高于T2DM 组， 但差异无统计学意义。 而反映机体抗氧化水平的血清SOD 水平在NGT、IFG、IGT 及T2DM 组呈逐渐减低趋势，T2DM 组低于NGT 组， 差异有统计学意义； 但IFG、IGT 及T2DM 组间差异均无统计学意义。 这充分表明，随着糖代谢紊乱加重，体内自由基生成增加，抗氧化能力下降， 氧化应激水平升高， 氧化与抗氧化失衡。 经进一步研究发现[15]，血清MDA 水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关，血清SOD 水平与HOMA-IR 呈负相关， 这表明氧化应激可能导致胰岛素抵抗（IR）及降低胰岛β 细胞功能。其机制可能是氧化应激产生了大量ROS，激活了多种氧化还原敏感信号途径，阻碍了胰岛素信号转导通路，进而又加重了IR，导致T2DM 进一步恶化。 ROS 能直接作用于胰岛β 细胞，使胰岛β 细胞膜脂质过氧化，细胞信号转导异常，破坏DNA，影响蛋白的表达，细胞凋亡增加，细胞功能下降[16]。

3 不同糖代谢状态及动脉粥样硬化与氧化应激

戴青原等[17]发现，糖尿病前期未出现血管并发症之前， 就已经出现血管内皮功能紊乱， 并且IFG 和IGT 的并存会加重内皮舒张功能受损及促进动脉粥样斑块的形成。葡萄糖负荷后血管内皮功能与高血糖的程度有关[18]，抗氧化剂可以改善高血糖引起的血管内皮功能损害，提示高血糖损伤血管内皮可能与氧化应激有关。 IR 本身可促进动脉粥样硬化的形成，而且IR 与冠脉严重程度和冠脉病变支数相关， 胰岛素敏感指数与冠状动脉病变程度也呈独立相关[19]。IR 可能通过进一步加重氧化应激， 促进动脉粥样硬化形成。吴茂红等[20]研究发现，IR 可导致氧自由基的生成及活性增加，损伤内皮细胞，使单核细胞向平滑肌细胞浸润并释放炎症因子，促进平滑肌细胞增殖、移行和发生炎性免疫反应， 导致动脉粥样硬化病变的发生、发展。 而补充SOD 仿制品，能够迅速恢复IR 个体受损的动脉血管舒张反应， 证实氧化应激在IR 致动脉粥样硬化中的作用。

动脉粥样硬化的发生发展与氧化应激有着密切关系，氧自由基在冠状动脉粥样硬化发病机制中的作用受到普遍关注，冠状动脉粥样硬化发生发展的某些病理过程和环节与氧自由基对动脉内膜的损伤有关[21]。骆莹莹等[22]发现，氧自由基参与了冠状动脉微血管痉挛性心绞痛的发病，冠脉微血管功能障碍是氧自由基通过损伤血管内皮细胞而发挥作用的。 研究表明， 初发糖尿病患者体内已存在明显的氧化应激，且氧化应激的程度越重， 动脉粥样硬化病变越严重[23]。黄宇理等[24]的研究表明，冠状动脉单支、双支、三支病变患者血浆8-iso-PGF2a 水平及IR 水平随着冠状动脉狭窄程度的加重的升高。Logistic 回归分析表明，血浆8-iso-PGF2a 及IR 均是冠心病的独立危险因子[25]。研究表明， 单纯冠心病患者SOD 明显低于正常对照组，MDA 明显高于正常对照组，差异有显著性[26]。 提示单纯冠心病患者体内已存在氧化应激，且机体抗氧化能力减弱。

4 不同糖代谢状态合并冠心病与氧化应激

8-OHdG 是DNA 氧化损伤产物， 是评价氧化应激状态的敏感指标， 也可早期评价IR 及胰岛β 细胞的损伤[27]。 经多元回归分析，冠心病合并T2DM 组血8-OHdG 与HOMA-IR 和HbA1c分别呈独立正相关，表明氧化应激是冠心病和糖尿病共同的病理机制[28]。而糖尿病又是冠心病的独立危险因素，那么糖尿病合并冠心病的发生发展与氧化应激的关系是怎样的呢？通过测定血/尿8-OHdG 可反映不同糖代谢状态合并稳定性冠心病患者氧化应激状态[29]，血8-OHdG 在糖尿病前期及初诊糖尿病患者中水平依次增高，且糖尿病患者尿8-OHdG 含量显著高于正常对照组，表明在糖尿病前期及初期已存在DNA 氧化损伤， 且随着病情进展，损伤程度逐渐加重。

5 小结

冠心病是威胁人类健康的首要疾病之一，随着生活水平的提高和人口老龄化日益加重，冠心病的发病率呈逐年上升趋势。 糖尿病是冠心病的独立危险因素，糖尿病的前期如糖耐量异常亦会使心血管疾病的危险性显著上升，糖尿病早期不仅会增加心血管疾病的发病率和死亡率，也同时增加总死亡率[30]。 非糖尿病的血糖代谢异常及糖尿病均可加重老年冠心病患者冠状动脉病变的范围和严重程度[31]。 因此，血糖水平与心血管风险之间的相关性已经延伸到远低于糖尿病的血糖界值[32]。

近年来，国内外不少学者就氧自由基与冠心病、糖尿病的关系进行了大量研究， 但对于老年冠心病患者不同糖代谢状态下氧自由基代谢情况的研究甚少。 本文对氧化应激与不同糖代谢状态冠心病相关关系的主要研究进展进行了综述， 参阅相关文献时发现， 在研究冠心病合并不同糖代谢阶段与氧化应激的关系时，多以正常组为对照，或是不同糖代谢状态之间相互比较。 已知氧化应激是糖尿病和冠心病共同的病理机制， 而糖尿病又是冠心病的独立危险因素，糖尿病前期亦可加重冠心病病变程度[33]。 临床治疗中往往在糖代谢异常冠心病患者出现糖尿病症状或达到糖尿病诊断标准后才采取控制血糖等相关治疗措施， 此时高水平的氧化应激已经对机体造成损伤，使病情进展。 但关于冠心病合并不同糖代谢阶段较单纯冠心病患者或单纯糖代谢异常患者氧化应激变异程度的研究仍相对较少， 应扩大对反映冠心病合并不同糖代谢阶段与氧化应激关系相关指标的检测， 以便为早期预防心血管事件及糖尿病并发症提供更多的理论依据和数据支持， 将临床中对糖尿病合并冠心病的诊疗由对症治疗转向预防为主，改善预后，提高患者生活质量。

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