卢瑶，陈必成，吴秀玲，叶君如，欧阳金生，陈成水，李玉苹

（温州医科大学附属第一医院，浙江　温州　325015，1.呼吸内科；2.外科实验中心；3.病理科）

家族聚集性肺癌一家系报告

卢瑶1，陈必成2，吴秀玲3，叶君如1，欧阳金生1，陈成水1，李玉苹1

（温州医科大学附属第一医院，浙江温州325015，1.呼吸内科；2.外科实验中心；3.病理科）

目的：探讨家族聚集性肺癌的影像学特征、分子病理检测结果和可能的遗传易感基因。方法：回顾性分析1996年至2013年期间收住温州医科大学附属第一医院治疗的一肺癌家系，二代直系家族10人中5例肺癌患者的临床资料、影像学特征和肿瘤组织、癌旁组织的分子病理检测结果。结果：直系第I I代共8人，4人发生肺癌，3人为不吸烟患者，组织学类型均为腺癌，另1人为小细胞癌（移居国外15年，吸烟），第I代母亲为不吸烟患者，组织学类型为腺癌，已死亡。对手术切除的肿瘤组织和癌旁组织行分子病理检测，先证者I I4肿瘤组织可见EGFR21 L858R突变，I I1和I I2肿瘤组织见EGFR21 E868D突变，但肿瘤组织和外周血未见T790M突变。结论：母亲患肺癌，其直系亲属肺癌发生率高，病理类型以腺癌多见，但未见遗传性肺癌综合征的种系突变。

癌，非小细胞肺；家族聚集性；系谱；种系突变

80%的肺癌患者与吸烟相关，但吸烟人群中仅10%发生肺癌。其他影响肺癌发生的因素包括：二手烟、生活接触、职业暴露、慢性肺部疾病等。基因因素也在肺癌的发生中起着一定的作用。研究发现，一级亲属非吸烟者患肺癌，其家族成员患肺癌的概率升高［1］。但家族聚集性肺癌的遗传学研究不像其他恶性肿瘤，目前尚未发现独特的肺癌遗传基因。现报告二代直系家族10人中5人患肺癌的一肺癌家系及其分子病理检测结果。

1　对象和方法

1.1研究对象 回顾性分析自1996年至2013年期间收住温州医科大学附属第一医院治疗的一肺癌家系，二代直系家族10人中5例肺癌患者的的临床资料、影像学特征，以及4例肿瘤组织标本（3例为手术切除标本，1例为支气管镜下黏膜活检标本）、3例癌旁组织标本（手术切除）、9例外周血标本（第二代5人和第三代4人）的分子病理检测结果。分子病理检测项目包括表皮生长因子受体（EGFR）、BRAF、KRAS、CKIT、PDGFR分子检测。

1.2分子病理检测方法 检测标本用石蜡切片，采用ARMS法对EGFR基因的18至21号外显子的29种突变类型进行检测，具体操作参见文献［2］。BRAF、KRAS、CKIT、PDGFR分子检测采用PCR法［3］。TNM分期：采用第7版肺癌TNM新分期标准［4］。组织病理学分类：参考2011年肺腺癌国际多学科分类［5］。

2　结果

2.1临床资料 先证者，I I4，女性，54岁，无吸烟史。干咳半个月，来我院就诊，胸部CT检查提示“左肺舌叶磨玻璃密度结节”（见图1a）。2013年8月5日在电视辅助胸腔镜（VATS）下行左上肺舌段切除术，结节位于左上肺舌段，约0.8 cm×0.8 cm大小，未见肿大淋巴结。病理提示“左上肺腺癌”。术后病理分期PT1N0M0，Ia期。术后恢复良好，随访中。

先证者大哥，I I1，男性，60岁，无吸烟史。因咳嗽2个月，于2006年12月20日来我院就诊，胸部CT检查提示“右上肺肿块”（见图2a）。完善术前评估后，行右上肺叶切除术，肿块位于右上肺叶，约2 cm×2 cm×1 cm大小。病理提示“右上肺浸润性腺癌”。术后病理分期PT1N1M0，I期。术后恢复良好，目前继续随访中。

图1　先证者I I4，女性，54岁，无吸烟

图2　先证者大哥I I1，男性，60岁，无吸烟

先证者母亲，I1，女性，70岁，无吸烟史。因咳嗽、右侧胸痛1个月，呼吸困难2周，于1996年4月入住我院呼吸科，入院后胸部CT提示“右侧胸腔积液，右下肺背段肿块”。胸腔积液穿刺细胞学涂片找到低分化癌细胞，考虑为腺癌；支气管镜检查见右下叶背段支气管黏膜粗糙，右下叶支气管略狭窄，未见新生物，支气管黏膜活检提示慢性炎症，诊断为支气管肺癌，IV期。家属放弃进一步治疗，出院3个月后死亡。

先证者大姐，I I2，女性，52岁，无吸烟史。因咳嗽半年，胸部CT提示右上肺结节（见图3a），于2007年6月4日入住我院胸外科，行右上肺叶切除术，肿块约1.0 cm×1.0 cm大小，胸膜表面凹陷，支气管旁、隆突下、上纵隔见肿大淋巴结。病理提示“右侧肺中分化腺癌，淋巴结未见转移”。术后病理分期PT1N0M0，I期。患者恢复良好，目前随访中。

图3　先证者大姐I I2，女性，52岁，无吸烟

先证者二哥，I I3，男性，53岁，吸烟，吸烟指数20×20年支。旅居西班牙15年，因咳嗽、咯血1个月，在西班牙某医院行胸部CT检查，提示“右肺占位”，支气管镜下活检提示“右侧小细胞肺癌”，在我院复查胸部CT见图4，于2010年8月25日回国继续治疗，经化疗、放疗治疗15个月后去世。2.2 本家族聚集性肺癌的家系图 见图5。

图4　先证者二哥I I3，男性，53岁，吸烟指数20×20年支，旅居西班牙15年，在西班牙确诊为“右下肺小细胞肺癌”，于我院复查胸部CT（化疗后）

图5　家系图

2.3分子病理检测结果 对I I1、I I2和先证者I I4的手术切除肿瘤组织标本，I I1、I I2和I I4患者的肿瘤周围正常肺组织标本（癌旁组织），先证者母亲I1的支气管镜活检的支气管黏膜组织，9例外周血液标本（先证者I I4，I I1、I I2，I I5，I I8，和4个第三代子女的外周血）进行分子病理检测，结果显示，先证者I I4肿瘤组织EGFR21 L858R突变（见图1b），I I1和I I2肿瘤组织见EGFR21 868突变（见图2b、图3b），其他标本未见突变的分子，所有外周血液单核细胞DNA未见种系T790M突变。

3　讨论

肺癌的家族聚集性发病情况并不少见，但流行病学数据提示仅约1%人群出生于严重肺癌家族聚集的家庭。宋丽萍等［6］报道一家系3代共62人，有10人确诊为癌症患者，其中7人为肺癌，占11.3%，男女发病率均等。家族聚集性肺癌发病有一定的特点：连续传代、发病年龄较晚、肺部为单病灶和腺癌等。对家族聚集性肺癌的遗传易感性研究也一直是科学家们探索的热点。1963年，Tokuhata等［7］首次报告了肺癌家族聚集现象。相关研究［8-9］结果提示：一级亲属中有肺癌患者，家族其他成员肺癌患病风险大约增高2倍。这种倾向在女性非吸烟者中更显著。另外，早发型肺癌（一般指发病年龄小于50岁）和多成员受累是家族中有高风险遗传因子的风向标。

随着分子病理检测技术的开展，多篇文献报道EGFR的T790M种系突变同家族性肺癌发病有关，尤其是非吸烟、腺癌患者或肺部表现为多个病灶的家族聚集性病例。2005年，Bell等［10］通过对一个来源于欧洲的三代5人患细支气管肺泡癌家系中多个成员的肺癌组织和外周血标本采用测序法进行EGFR基因检测，其中4人的外周血单核细胞均发现经种系传递的T790M，其中4份肿瘤标本出现T790ML858R，T790M-外显子19缺失，或T790M-G719A的双突变。EGFR21外显子点突变，或19外显子缺失突变或G719X等罕见突变，提示肿瘤组织对EGFR-TKI敏感，EGFR敏感突变的肿瘤经TKI治疗后，最终必将出现耐药，其机制多为T790M突变的产生［11］，而原发性的T790M突变罕见。因此对两种完全不同的突变同时存在肿瘤组织中，推测原因是体细胞的L858R打开了种系T790M突变，从而加速了肿瘤的启动。其后Ohtsuka等［12］报道一日本家族性肺腺癌患者家系，也发现了经种系传递的EGFR V843I和T790M多中心起源肺腺癌家系。Gazdar等［13］、Prudkin等［14］、Tibaldi等［15］回顾性分析了T790M突变携带者发生肺癌的特征：患者均是腺癌，发病平均年龄63岁，73%的病例除T790M突变外尚合并另一敏感突变（表现为外显子19缺失或外显子21点突变），肺内常可见多个病灶，其外显率在不吸烟患者是0.31，吸烟患者是0.15，病例种族以高加索人为主。目前鲜见东亚人群家族性肺癌携带T790M种系突变病例报告。Gazdar等［13］认为，EGFR T790M种系突变引起了独特的遗传性肺癌综合征，是重要的肺癌易感基因。因此，如发现EGFR T790M种系突变，预计肺癌发生率高达31%。而携带EGFR T790M种系突变的肺癌患者，同散发的EGFR突变肺癌有相似之处和不同点，对TKI的疗效，肿瘤组织表达L858R和V843I突变，同携带T790M突变一样，常表现为耐药。同样，Yu等［16］认为，如果在EGFR-TKI治疗前的肿瘤组织发现T790M突变，应该进行T790M的种系检查。

本组5例患者，虽然影像学、病理结果同文献报道的特征相似，但分子病理检测除了先证者肿瘤组织测序发现EGFR21 L858R突变外，其他肿瘤组织标本和外周血单核细胞DNA均未见T790M突变，而I I1、I I2患者肿瘤组织中的EGFR21 E868D突变意义不明，因此本家系中的肺癌发病是否存在共同的肺癌易感基因尚不明确，需要进一步行全基因相关联分析，以及对东亚人群家族聚集性肺癌病例进行前瞻性的临床特征、分子病理和易感基因研究。

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（本文编辑：丁敏娇）

Report a pedigree of familial lung cancer

LU Yao1， CHEN Bicheng2， WU Xiuling3， YE Junru1， OUYANG Jinsheng1， CHEN Chengshui1， LI Yuping1. 1.Department of Respiratory Medicine， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015； 2.Department of Lab Center of Surgery， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015； 3.Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325015

Objective: To investigate the clinical iconographic characteristic， molecular patbologic test results and probable inherit susceptibility gene in a pedigree of familial aggregative lung cancer. Methods: According to family history of the proband， the pedigree was surveyed and the clinical characteristics of five cases of lung cancer in two generations who were admitted to our hospital was retrospectively analyzed. Four tumor samples and three normal lung tissues after surgery were send for molecular pathology test. A peripheral blood samples of 9 persons also send for molecular pathology examination. Results: Four persons of the second generation were diagnosed as lung cancer. And the first generation， mother was non-smoking and was confirmed with advanced adenocarcinoma and died. Three of children were diagnosed as adenocarcinoma in early stage and underwent surgery， another patient who had been in foreign country for more than 15 years and smoking， was diagnosed as small cell lung cancer， and died. Tumor samples from proband was tested with EGFR21 L858R mutation， Tumor samples from II1 and II2 had EGFR21 E868D mutation， other samples and blood samples were negative of T790M. Conclusion: As the literature reports， the mother suffering from lung cancer， the incidence of lung cancer increased， adenocarcinoma is the most common pathologic type， without germline EGFR gene T790M mutations.

carcinoma， non-small cell lung； familial aggregation； pedigree； germline mutation

R734

A DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.12.008

2015-03-03

卢瑶（1979-），女，浙江东阳人，主治医师，硕士。

李玉苹，教授，主任医师，硕士生导师，Email：wzliyp@163.com。