张丽萍，王普

达泊西汀药物制备技术研究进展

张丽萍，王普*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

达泊西汀是一种主要用于治疗男性早泄的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。目前该药合成有多种方法，本文主要概述了合成达泊西汀的化学不对称法和手性源法，重点介绍了化学不对称法制备达泊西汀的研究现状。

达泊西汀；抗早泄；不对称合成法；手性源法

0　引言

早泄（PE）是最普遍的男性性功能障碍之一，会对患者自尊及夫妻关系造成较大影响［1］。三环抗抑郁药和氯丙咪嗪是最广泛的应用于治疗早泄的药物，除此之外还有肾上腺素受体拮抗剂、苯二氮平类药物、加巴喷丁等。5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是临床使用最广泛、疗效较确切、研究进展较快的PE治疗药物［2］。达泊西汀（Dapoxetine，LY-210448），化学名为（S）-（+）-N，N-二甲基-3-（奈基-1-氧基）-1-苯丙胺，是一种新型SSRI，为水溶性白色或灰白色粉末，其化学结构类似于抗抑郁药氟西汀，是唯一不含卤素原子的SSRI。中枢神经递质5-羟色胺（5-HT）和多巴胺以及它们的受体对射精调节起到重要作用，达泊西汀通过抑制5-HT转运体，能有效抑制5-HT再摄取，提高突触间隙5-HT浓度，激活突触后膜5-HT2C和5-HT1A受体，发挥延迟射精作用，从而有效控制男性的早泄症状［3］。与其他SSRIs相比，达泊西汀具有疗效好、半衰期短、副作用少等优点［4］。达泊西汀的化学结构式如图1所示。

图1　达泊西汀的化学结构式Fig.1 The chemical structure of Dapoxetine

达泊西汀的合成方法主要有手性试剂拆分法、化学合成法、手性源法。其中，化学不对称合成法和手性源法为合成达泊西汀的主要方法。

1　化学不对称合成法

化学催化不对称合成是制备手性化合物的重要方法，它通过特定的手性催化剂，将潜手性底物转化为单一构型的光学纯化合物。该方法广泛运用于手性化合物的不对称合成，反应类型众多，仅需添加少量手性催化剂（二磷配体与铱、铑、钌的络化物等）即可得到大量手性化合物，且R构型和S构型均易获得［5］。虽然手性催化剂专一性高，但因其价格昂贵，易失活，稳定性低等缺点一直限制其实际应用，而且化学不对称合成法的反应步骤繁琐，因此在工业生产上能有效应用的实例尚不多见［6］。目前，采用化学不对称法合成达泊西汀主要有恶唑硼烷手性催化法，夏普莱斯不对称法和手性助剂法等。

利用手性恶唑硼烷催化不对称还原反应具有反应速度快、反应条件温和、易操作、反应机理明确、产物光学纯度高、催化剂手性配体易回收等优点，但也存在着化学手性催化剂难以获得、后处理困难等缺点［7］。Kim等［8］以（R）-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为手性催化剂，在N，N-二乙基苯胺硼烷络合物（DEANB）、甲苯体系中不对称还原3-氯苯丙酮（2）得到（S）-3-氯苯丙醇（3）（ee＞99%），再经苄基化反应得到（4），（4）在正己烷溶液中和氯磺酰异氰酸酯（CSI）反应生成具有高立体选择性的（5），1-萘酚与（5）在碳酸铯、THF/ DMF（2：1）体系中发生亲核取代反应生成（6），（6）在钯金属催化剂的作用下氢化，脱去氨基甲酸酯保护，得到化合物（7），最后（7）发生Eschweiler-Clarke反应得到（1），总收率为28.5%。该方法合成路线较长，收率偏低，且使用甲苯和钯金属催化剂等有毒物质，因此改进此合成路线成为研究热点。Mahale等［9］以手性恶唑硼烷为催化剂，在DEANB体系中不对称还原（2）得到（R）-3-氯苯丙醇（8）（yield为96%，ee值95%），（8）与1-萘酚反应得到（9）（yield为90%），（9）再与（CH3）2NH反应得到（1）（yield为94%）。如图2所示，采用该合成路线由原6步反应缩短至3步，同时还避免使用甲苯及金属催化剂等有毒物质。该路线原料易得，操作简单，能有效提高合成效率，且环境污染少。

图2　以3-氯苯丙酮为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.2 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-chloropropiophenone

夏普莱斯不对称反应是合成具有光学活性化合物的主要途径之一，其包括夏普莱斯不对称双羟化反应和夏普莱斯不对称环氧化反应等，其中锇催化的烯烃不对称双羟化反应是合成手性邻二醇的最有效的方法；夏普莱斯不对称环氧化反应是一种方便、高效、立体选择性高、调控性能好的不对称反应。该反应作为一种典型的环氧化方法具有如下显著优点：①兼具底物的普适性和产物的高立体选择性；②能预见手性环氧化合物的绝对构型；③合成过程简单经济；④生成的环氧化合物与亲核试剂反应开环后可以衍生一系列手性化合物。但该反应稳定性差，易发生自聚合、氧化等副反应导致催化剂失活，另外还存在均相催化剂的分离、回收、再生等问题［10］。

Srinivasan等［11］以肉桂酸甲酯（10）为原料，经夏普莱斯不对称双羟化反应生（11），（11）与亚硫酰氯反应生成（12），（12）在NaN3作用下生成叠氮化合物（13），（13）加Boc基团保护后的化合物（14）经Barton-McCombie去氧反应得到化合物（16），（16）经LiAlH4还原得到（17），去Boc保护后的化合物（18）经Eschweiler-Clarke反应得到（19），（19）经光延反应得到（1），总收率为17%，ee值为96%。该合成路线步骤较多，并且使用了价格昂贵且有毒性的四氧化锇。Yang等［12］用（S）-脯氨酸为催化剂催化乙醛（20）和化合物（21）一步反应得到（22）（此步收率为54%，ee＞99%），（22）经NaBH4还原得到（17），（17）再经3步反应得到（1）。该路线主要是通过一步法得到了关键手性中间体（22），使得由原来的10步反应缩短为5步，且收率和ee值均较高，适于工业化生产，其合成路线见图3。

图3　以反式肉桂酸甲酯为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.3 Synthetic routes to Dapoxetine by using trans-cinnamyl ester

图4　以反式肉桂醇为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.4 Synthetic routes to Dapoxetine by using trans-cinnamylalcohol

2008年Srinivasan等以反式肉桂醇（23）为起始物，经夏普莱斯不对称环氧化反应生成（24）（ee＞98%），（24）在NaN3的作用下生成叠氮化合物（25），（25）与TBSCl反应生成带有羟基保护基团的化合物（26），经Boc保护后得到化合物（27），（27）转化为其黄原酸酯（28），（28）经Barton-Mc-Combie去氧反应得到化合物（29），（29）在DCM溶液中与TFA经两步反应生成（18），（18）经Eschweiler-Clarke反应和光延反应得到（1），总收率为41.7%，相比于以肉桂酸甲酯为起始物的合成路线，该路线的收率提高了145%［13］。Sasikumar等［14］同样以（23）为起始物，经夏普莱斯不对称环氧化反应得到（24）后，用Red-Al催化还原得到开环化合物（30），再经光延反应得到（9），（9）同样以一个典型的光延反应，即通过邻苯二甲酰亚胺立体定向取代羟基，将（9）转化为邻苯二甲酰亚胺醚（31），（31）与水合肼在乙醇溶液中发生温和的肼解作用，得到的化合物经Eschweiler-Clarke反应最终得到（1），总收率为35%。由图4可知，同样以反式肉桂醇为起始物经夏普莱斯不对称环氧化反应，此法反应步骤由9步缩短为6步，但也降低了收率。

Kang等［15］以3-苯基-1-丙醇（32）为起始物，与氨基磺酰氯反应生成潜手性氨基磺酸酯（33），继而使用过渡金属催化剂Rh2（R-nap）4催化发生C-H胺化反应生成S型的（34）（ee值为85 %），（34）与碘甲烷发生甲基化反应得到（35），在DMF溶液中（35）与1-萘酚在氢化钠的作用下生成（36），化合物（36）经Eschweiler-Clarke反应得到（1），总收率为33%，其合成路线见图5所示。此合成路线步骤较少，易操作，但存在对映体选择性不高的缺点。

图5　以3-苯基-1-丙醇为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.5 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-phenyl-1-propanol

图6　以苯甲醛为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.6 Synthetic routes to Dapoxetine by using benzaldehyde

手性助剂控制的不对称反应是不对称合成的主要方法之一，其特点是在不对称合成过程中，通过助剂的手性立体效应形成立体选择性控制，加成产物形成一个新的手性中心，在脱除手性助剂后即可形成一个新的目标手性化合物。高效的手性助剂必须具有高立体选择性和易回收再用等特点。Hessler等［16］以苯甲醛（37）为起始物，通过手性催化剂（S）-TRIP-PA催化得到S型化合物（38），（38）与苄化溴反应得到（39），（39）与氯磺酰异氰酸酯反应得到（40），在Et2O/H2O两相体系中，四氧化锇催化（40）与MeOH、NaBH4反应得到（41），（41）脱去保护基团后的化合物（18）经Eschweiler-Clarke反应得到（19），（19）与1-萘酚发生光延反应得到（1）。该法总收率为14.7%，ee值小于55%。该合成路线的收率和ee值均较低，不适于工业化生产。Khatik等［17］以苯甲醛（37）为起始物，在-78℃条件下，采用四氯化钛催化手性助剂与DIPEA反应生成R型化合物（42），（42）与亚硫酰氯在甲醇溶液中发生酯化作用，再经硼氢化钠还原得到（30），（30）与TsCl发生对甲苯磺酰化作用，得到的（43）与1-萘酚发生亲核取代生成（9），（9）在甲磺酰氯、DMAP、三乙胺体系中发生原位取代，最终与二乙胺反应生成（1），该法总收收率为50%，合成路线见图6所示。该路线中需使用剧毒的甲磺酰氯，反应过程中易产生消旋化合物。

2　手性源合成法

手性源合成法是以光学纯的手性物质为起始物，利用其原有的手性中心，在适当部位引进新的活性功能基团，从而合成多种有用的手性化合物。该法反应过程简单，但手性起始物较难获得，且在反应过程中易损失光学纯的手性起始物质。

Chincholkar等［18］以手性化合物（44）为起始物，通过NaH，CS2，CH3I反应将其转化成黄原酸盐衍生物（45），再利用n-Bu3SnH和AIBN将其还原成（46），化合物（46）去掉PMP基团后得到的（47）经Boc基团保护，LAH还原后得到（17），化合物（17）去掉Boc保护后经Eschweiler-Clarke反应和光延反应得到（1）。合成路线如图7所示，总收率为17%。该路线化学反应简单，易于操作，但路线较长，收率较低，光学纯手性起始物价格昂贵且难获得，因此不适合工业生产。

图7　以3-羟基-β-内酰胺为起始物制备达泊西汀的合成路线Fig.7 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-hydroxy-β-lactam

3　结论与展望

达泊西汀由美国礼来制药公司（Eli Lilly）研制，2009年在欧洲上市，美国现有60家机构正在进行达泊西汀用于治疗男性早泄的临床研究，预计其销售额可达5亿美元。由此可见，达泊西汀具有十分广阔的市场前景。迄今为止，已报道的达泊西汀的制备方法主要有化学合成法和手性源法。化学合成法催化效率高，反应速度快，原料易得，收率和立体选择性较高，较适于工业化生产，但该方法需要使用化学手性试剂，副反应多，合成路线复杂，产物分离纯化复杂等；手性源法合成路线简单，但手性原料价格昂贵，不易得到。因此建立高效、具有成本优势的制备达泊西汀工艺路线，并实现其产业化具有很好的应用前景。近年来，生物催化因其具有高的立体选择性，反应条件温和，环境友好等特点已成为合成手性化合物重要的方法，利用微生物催化法合成达泊西汀关键手性中间体的研究日益活跃。Yang等［19］利用经热处理的固定化产朊假丝酵母不对称还原3-氯苯丙酮得到合成达泊西汀的关键手性中间体（S）-3-氯苯丙醇（3），ee值＞99%。因此利用化学-生物偶联法是制备达泊西汀的另一有效途径。

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Research Progress in Preparation Technique of Dapoxetine

ZHANG Li-ping，WANG Pu*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Dapoxetine is a potent selective serotonin re-uptake inhibitor（SSRI）used in the treatment of patients with premature ejaculation.Many methods are currently available for the synthesis of Dapoxetine. This paper reviewed the synthetic process of Dapoxetine by asymmetric synthesis or chiral pool synthesis，and summarized the status and progress of Dapoxetine preparation with the chemicalmethods.

Dapoxetine；treating premature ejaculation；asymmetric synthesis；chiral pool synthesis

1006-4184（2015）6-0018-06

2015-01-30

浙江省科技厅公益技术项目（2014C33274）。

张丽萍（1990-），女，硕士研究生，研究方向：生物催化与手性合成。E-mail：lpzhang8090@163.com

王普，女，教授，博士生导师。