赵柳英，丛 菲，张雪鹏，罗喜爱，祝岱桢，马红伟，刘 凤，方建新，张 欣，刘建兵*

(1.湖南师范大学石化新材料与资源精细利用国家地方联合工程实验室，化学生物学及中药分析省部共建教育部重点实验室，中国长沙 410081;2.南开大学元素有机化学研究所，中国天津 300071;3.湖南康源制药有限公司，中国 浏阳 410329)

苯甲酰脲类化合物是一类昆虫几丁质抑制剂［1-2］，由于几丁质是真菌细胞壁和昆虫表皮的特有成分，不存在于植物及哺乳动物中，该类化合物具有选择性高、对环境友好等特点，苯甲酰脲类化合物的合成及生物活性研究一直是农药工作者的研究热点之一［3-4］，其商品化品种有除虫脲、灭幼脲、氟啶脲和氟铃脲等［5-8］.此外，含芳醚结构的化合物具有良好的生物活性，许多上市的农药品种含有芳醚结构，如杀虫剂二氯苯醚菊酯、溴氰菊酯、苯吡氰菊酯、氟虫脲和吡虫隆等［9-11］;杀菌剂噁醚唑、苯氧菌酯、噁唑菌酮等［12-13］;除草剂禾草灵、吡氟氯禾灵、氟草醚、乙氧氟草醚、三氟羧草醚等［14-15］.为了寻找高活性的噻唑甲酰脲类化合物，采用活性基团拼接法，作者将芳醚结构片段引入噻唑甲酰脲母体结构中，设计合成了10个含芳醚结构的噻唑甲酰脲类化合物(图式1)，初步生物活性测试结果表明，部分化合物具有较好的植物生长调节活性.

图式1 目标化合物(8)的合成路线Scheme 1 Synthetic route of target compound(8)

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1H NMR采用Bruker AC 300型核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标;元素分析采用Yanaco.CHNCORDER MT-3型元素分析仪测定;熔点采用X-4数字熔点仪测定，温度计未经校正.目标化合物8的生物活性由南开大学生测中心按文献方法［16］测定.中间体1参考文献［17-18］合成，中间体2和3参考文献［19］合成，中间体4，5，6和7参考文献［20］合成，其他药品均为市售分析纯试剂.

1.2 化合物的合成

1.2.1 中间体(7)的合成 于装有温度计的100 mL四口圆底烧瓶中，加入0.42 g(3.3 mmol)对氯苯酚、0.42 g(3.3 mmol)叔丁醇钾和10 mL 四氢呋喃，室温搅拌20 min，然后加入0.83 g(0.003 mol)2-溴-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(6)，室温搅拌过夜.减压回收四氢呋喃，残留物加入10 mL水，并用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，依次用质量分数10% 的盐酸、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，脱溶，得到的油状物用V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶6的混合液为淋洗剂，硅胶柱层析分离得0.82 g淡黄色固体，m.p.126 ～128 ℃，收率 85.4%;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:6.11(brs，2H，NH2)，7.27(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H)，7.42(d，J=8.9 Hz，2H，Ar-H);理论值 C11H6ClF3N2O2S:C 40.94，H 1.87%，N 8.68;实测值:C 40.58，H 2.05，N 8.98.

1.2.2 目标化合物(8)的合成 于装有温度计和滴液漏斗的100 mL四口圆底烧瓶中，加入0.60 g(1.86 mmol)2-(4-氯苯氧基)-4-三氟甲基噻唑-5-甲酰胺(7)和8 mL二氯甲烷，用冰水冷却到0℃，慢慢滴加0.47 g(3.70 mmol)草酰氯，室温搅拌1 h.升温至50～55℃并反应3 h，然后升温回流6 h，减压回收未反应的草酰氯，得到油状2-(4-氯苯氧基)-4(三氟甲基)噻唑-5-羰基异氰酸酯，该中间体直接用于下步反应.

在另一个装有温度计和滴液漏斗的100 mL四口圆底烧瓶中加入1.86 mmol取代苯胺和10 mL二氯甲烷，室温搅拌10 min后，慢慢滴加上步制备的油状物，搅拌1.5 h后，过滤得到淡黄色沉淀.用DMF-H2O重结晶得到0.70 g淡黄色固体.采用该法合成了10个目标化合物8a-8j.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-苯基脲(8a):白色固体，收率，78.0%.m.p.168～169 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.42(s，1H，NH)，10.02(s，1H，NH)，7.64(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.56 ～7.53(m，4H，Ar-H)，7.35(t，2H，J=8.0 Hz，Ar-H)，7.12(t，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):441(M+，100).理论值 C18H11ClF3N3O3S:C 48.93，H 2.51，N，9.51;实测值:C 48.92，H 2.61，N 9.45.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-邻甲基苯基脲(8b):白色固体，收率70.1%.m.p.165 ～166 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.56(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.86(d，2H，J=9.2 Hz，Ar-H)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.25 ～7.17(m，2H，Ar-H)，7.07 ～7.03(m，1H，Ar-H)，2.24(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理论值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;实测值:C 50.03，H 2.72，N 9.14.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-间甲基苯基脲(8c):白色固体，收率71.0%.m.p.152 ～153 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.39(s，1H，NH)，9.96(s，1H，NH)，7.62(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.36 ～7.19(m，2H，Ar-H)，7.22 ～7.19(m，1H，Ar-H)，7.86(d，2H，Ar-H)，2.28(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).元素分析理论值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;实测值:C 49.99，H 2.65，N 9.06.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-对甲基苯基脲(8d):白色固体，收率85.1%.m.p.170 ～171 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:10.19(s，1H，NH)，9.82(s，1H，NH)，7.39(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.35(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，7.23(d，2H，J=8.8 Hz，Ar-H)，7.12(d，2H，J=8.2 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3);MS m/z(%):455(M+，100).理论值C19H13ClF3N3O3S:C 50.06，H 2.87，N 9.22;实测值:C 50.16，H 3.17，N 8.88.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-对甲氧基苯基脲(8e):白色固体，收率76.1%.m.p.154 ～155 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.04(s，1H，NH)，8.82(s，1H，NH)，7.45 ～7.39(m，4H，Ar-H)，7.29 ～7.25(m，1H，Ar-H)，6.88(d，2H，J=8.7 Hz，Ar-H)，2.31(s，1H，CH3).MS m/z(%):471(M+，100).理论值 C19H13ClF3N4O4S:C 48.36，H 2.78，N 8.91;实测值:C 48.33，H 2.91，N 9.05.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-邻氟苯基脲(8f):白色固体，收率67.2%.m.p.172～173 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.45(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.17 ～8.13(m，1H，Ar-H)，7.46～7.43(m，2H，Ar-H)，7.30～7.27(q，2H，Ar-H)，7.16～7.12(m，3H，Ar-H);MS m/z(%):459(M+，100).理论值 C18H10ClF4N3O3S:C 47.02，H 2.19，N 9.14;实测值:C 47.01，H 2.13，N 8.89.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-邻氯苯基脲(8g):白色固体，收率87.6%.m.p.181～182 ℃;1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ:11.78(s，1H，NH)，10.62(s，1H，NH)，8.23(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.64(d，J=8.8 Hz，2H，Ar-H)，7.57 ～7.54(m，3H，Ar-H)，7.38(t，J=8.0 Hz，2H，Ar-H)，7.17(d d，J=8.0 Hz，J=1.2 Hz，J=7.2 Hz，1H，Ar-H);MS m/z(%):475(M+，100).理论值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;实测值:C 45.62，H 2.25，N 8.93.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-对氯苯基脲(8h):白色固体，收率78.6%.m.p.183 ～184 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.24(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，7.47 ～7.43(m，4H，Ar-H)，7.32～7.26(m，4H，Ar-H).MS m/z(%):475(M+，100).理论值 C18H10Cl2F3N3O3S:C 45.39，H 2.12，N 8.82;实测值:C 45.41，H 2.25，N 8.87.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-邻溴苯基脲(8i):白色固体，收率51.3%.m.p.174 ～175 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.66(s，1H，NH)，8.79(s，1H，NH)，8.20(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.59(d d，J=8.1 Hz，J=1.2 Hz，1H，Ar-H)，7.43(d，J=8.1 Hz，2H，Ar-H)，7.34 ～7.25(m，3H，Ar-H)，7.02(d d，J=8.4 Hz，J=1.2 Hz，J=8.1 Hz，1H，Ar-H).MS m/z(%):521(M+，100).理论值 C18H10BrClF3N3O3S:C 41.52，H 1.94.N 8.07;实测值:C 41.49，H 1.83，N 7.90.

1-(2-(4-氯苯氧基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-对硝基苯基脲(8j):淡黄色固体，收率86.7%.m.p.188 ～189 ℃;1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ:10.61(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.24(d，2H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J=9.0 Hz，Ar-H)，7.49 ～7.45(m，2H，Ar-H)，7.33 ～7.26(m，1H，Ar-H).MS m/z(%):486(M+，100).理论值 C18H10ClF3N4O5S:C 44.41，H 2.07，N 11.51;实测值:C 44.39，H 2.19，N 11.65.

2 结果与讨论

2.1 目标化合物(8)的合成

目标化合物(8)的合成可以采用酰基异氰酸酯与芳胺反应(图式1)，亦可用苯或二甲苯做溶剂，由酰胺与芳基异氰酸酯反应制备(图式2).由于中间体(7)在苯或二甲苯中的溶解性差，加之其亲核反应活性比芳胺低，该反应在甲苯中长时间回流，中间体(7)也很难消失(TLC检测).而以CH2Cl2为溶剂，用(COCl)2将中间体(7)转化为酰基异氰酸酯再与芳胺室温反应1～2 h，即可得到较高收率的目标化合物(8)(图式1).

图式2 经由芳基异氰酸酯合成目标化合物(8)Scheme 2 Synthesis of target compound(8)via arylisocyanate

2.2 生物活性

采用离体平皿法(Disc paper method)，浓度为50 μg/L，以三唑醇为参照测定了目标化合物(8)对小麦赤霉、番茄早疫、芦笋茎枯、苹果轮纹、花生褐斑、油菜菌核、水稻稻瘟和黄瓜黑腥8种菌体的杀菌活性.测试结果表明:目标化合物(8)对上述8种菌体不具杀菌活性.

采用温室盆栽法，测定了目标化合物(8)对油菜、稗草、反枝苋和马唐的除草活性，测试分苗前土壤处理和苗后茎叶处理，处理剂量为1 500 g/ha，施药方法为喷施，施药后21 d测定地上部鲜重抑制百分率.测试结果表明，施用剂量为1 500 g/ha时，该类化合物不具有除草活性.

采用黄瓜子叶生根法测定了目标化合物(8)的植物生长调节活性，测试结果表明，当施用量为10 mg/L时，该类化合物对黄瓜子叶生根具有一定的促进作用.其中，化合物8c，8g和8i对黄瓜子叶生根分别显示140%、115%和100%的促进作用(表1).

表1 目标化合物(8)的植物生长调节活性数据Tab.1 Plant growth regulating activity of target compound(8)

3 结论

采用活性亚结构拼接法，将芳醚结构片段与噻唑甲酰脲拼接，设计合成了10个新型含芳醚结构的噻唑甲酰脲类化合物.生物活性测试结果表明:该类化合物具有一定的植物生长调节活性.其中，化合物8c，8g和8i对黄瓜子叶生根分别显示140%、115%和100%的促进作用(10 mg/L).

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