费菲

“心脑血管医生不要指望降糖药能改善心脑血管病变，只要能达到降糖的效果就可以了，只要不影响心脑大血管病变就不错了。这给大家提示：现在和未来所用的降糖药到底对心血管有没有好处？”在日前召开的2015年天坛脑血管病论坛上，中华医学会内分泌学分会候任主任委员、中国人民解放军总医院内分泌科主任母义明开宗明义地表示。

母义明教授首先介绍了心脑血管方面的一些研究现状。越来越多的流行病学和循证医学证据都证明，在糖尿病和糖尿病前期，大血管病变已经存在，且是导致心脑血管大血管病变的因素，而糖尿病导致的脑血管病变比心血管病变要多。

援引中国医学科学院阜外心血管病医院内分泌与心血管病诊治中心主任李光伟教授等发表在2015年4月《糖尿病医疗》（Diabetes Care）上的研究结果，母义明教授提示说，“大庆IGT和糖尿病研究”显示，糖尿病大大增加中国成人死亡风险，且大约一半的CVD死亡由卒中所致。“大庆IGT和糖尿病研究”项目研究比较了690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，发现新诊断糖尿病患者的全因死亡率是糖耐量正常者的3倍。

1986年，我国糖尿病的患病率还不足1%，大庆的糖尿病患病率攀升至1.18%。因为石油的勘探和开发，大庆人比国内其他地方生活更富裕，当时全国很多地方一家人每天吃一个苹果都很不容易的时候，大庆人就有一筐筐苹果往家里拿。在大庆开展的生活方式的转变对糖尿病前期的患者是不是转变为糖尿病的调查发现，青年2型糖尿病患者的血糖水平如果没有得到很好的控制，那么在10年、20年之后，是血糖控制好的糖尿病患者群的几倍。

始于1986年的大庆糖尿病预防研究（下简称“大庆研究”）虽然样本量不大，只随机选择了两三百例患者入组，进行中等强度生活方式干预来预防糖尿病的长期随访研究。然而不可否认的是，大庆研究作为全世界最早的一项以生活方式干预对糖尿病影响的随机分组研究，与芬兰糖尿病预防研究（DPS） 和美国糖尿病预防计划（DPP）共同被誉为全球范围内2型糖尿病一级预防的里程碑式研究。富有远见的大庆研究，使中国在30年来的全球糖尿病预防研究领域处于领跑地位。

对于降糖药降低血糖水平究竟能否预防大血管和微血管病变，内分泌科医生主要参考两个最著名的研究：一是上个世纪80年代至今的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果，UKPDS是全球首个新诊断2型糖尿病患者并随机分组的大型研究，探讨控制血糖的必要性，以及首选药物是磺脲类还是胰岛素；另一个是美国针对1型糖尿病的一项研究。

这两项研究都提示，如果能把血糖控制好，患者心血管都能获益。刚患有糖尿病的5至6年最为关键，如果这一时期没有把血糖控制好，之后再控制意义不大。如果已经出现心/脑血管病变，再控制好血糖也没有太大的意义。因此，普遍观点是控制血糖的目标要个体化，心脑大血管病变出现脑梗和心梗，血糖控制要放松一些，不能太严格，因为无法获得相应的保护，还会导致相反的结果。血糖降得越低，低血糖风险越大，患者死亡率越高。

“我们一直在关注，到底哪种降糖药物对心脑大血管病变相对更好一些，或是导致疾病的风险更小。”母义明教授总结说，到目前为止的研究结果显示，相比于其他药物，二甲双胍在预防大血管病变是最好的，全世界著名糖尿病相关指南都把二甲双胍作为唯一推荐的一线治疗药物。丹麦等欧洲国家的用药统计结果显示：二甲双胍对心血管病的危险因素的改善都有好处，使用二甲双胍各种并发症最少，胰岛素导致的其他疾病发病率相对较高的，并没有给患者带来很大的益处。胰岛素本身就是生长因子，导致其他疾病发生的可能性增加（尤其是肿瘤），还容易出现胰岛素抵抗；而胰岛素抵抗和心脑大血管病变具有相关性。胰岛素还是体重增加最快的激素，并引起低血糖，而严重的低血糖对心血管高危人群中会导致十分可怕的结果。各项研究都在比较不同的降糖药针对心脑大血管病变到底有什么影响。胰岛素增敏剂和胰岛素没有什么区别，前者会导致细胞膜上胰岛素受体增加对胰岛素的敏感性，导致和胰岛素类似的结果，没有谁好谁坏。

前几年，神经科和心血管医生发表论文表示，已有研究证明，血糖控制越严格，死亡率越高。后来终于发现，这个结论还是因人而异的，不同地域的研究结果不一致。

始于1999年10月的美国ACCORD研究中期分析显示，强化（血糖控制）治疗组（目标 HbA1c<6.0%） 不仅不能降低死亡率，全因死亡病例还要多于标准治疗组目标（HbA1c 7.0～7.9%），原因是其中大多数患者都有10年糖尿病病史，且已有心血管风险，有的还发生过脑梗、心梗等心血管事件，这部分患者不适用强化血糖控制；另外，ICU患者也不适用。现在最新的指南和治疗流程都把心血管高危人群和ICU患者单撇出来，不能进行强化治疗，糖化血红蛋白（HbA1c）维持在8%左右最为合适，不能降到7%以下，血糖水平也不能降得太低。其他一些治疗如强化生活方式干预，少吃肉，多运动，降低体重，戒烟等，听起来简单，实施却十分困难，需要坚持多年才能起效。在内分泌领域中，新诊断糖尿病依从性较好，但坚持一年的人不到10%，虽然生活方式干预在一定情况下控制血糖是管用的，90%的坚持不下来，不能使所有人获得益处。

老百姓对健康理念的认识存在误区，他们不想使用药物控制，只想通过饮食控制改变疾病的发展状况，三五年过去了，并发症出现了，再去控制血糖已经晚了，这就丧失了最好的治疗机会。业内的很多研究也得出了互相矛盾的结果，有的时候生活方式干预效果很好，但是能严格控制饮食从而控制血糖的人则是很少的。

2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。改善胰岛素抵抗是否能改善2型糖尿病的血糖过高的状况？比如噻唑烷二酮类药物罗格列酮就是通过增加胰岛素敏感性来控制血糖的。

2006年，葛兰素史克公司向FDA提供的一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析和2007年美国心血管内科Nissen博士等发表的荟萃分析提示，罗格列酮导致心梗的风险高于对照组。2009年，评价罗格列酮联合其他降糖药治疗糖尿病的心血管结局（以心血管事件为终点）RECORD多中心随机试验结果显示，降糖治疗中加用罗格列酮会增加心衰和某些部位骨折的风险（主见于女性），但心血管死亡、心梗和卒中的风险无明显升高。2010年Nissen博士更新后的荟萃分析和FDA官员Graham的观察性研究结果均显示，罗格列酮导致心血管不良事件增加（包括心梗、卒中、心衰、死亡等），尤其是心衰和骨折。现在国外对罗格列酮又有了新的评价，过去对罗格列酮的期望值太高，现在客观地去看待罗格列酮，认为研究结果也能接受。当时与罗格列酮竞争激烈的吡格列酮的安全性也受到了质疑，没有获得心血管事件的改善，这两种药有共同的特点——都会增加心衰。