陈　颖，柏自松，2，朱　彦，张　鹏

·综述·

细胞膜色谱技术及其在中药活性成分筛选和安全性评价中的应用*

陈颖1，柏自松1，2，朱彦1，张鹏1

（1.天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室，天津 300193；2.天津国际生物医药联合研究院，天津 300457）

细胞膜色谱法是一种可在体外模仿药物与靶点相互作用的生物色谱方法，目前已经广泛应用于活性成分的筛选中。通过概述细胞膜色谱技术的发展过程，详细总结了细胞膜色谱法用于中药活性成分筛选及安全性评价过程中所针对的疾病、靶点及涉及的细胞类型、中药和化学成分类型，并探讨其在应用过程中的局限性。

细胞膜色谱；中药；活性筛选；安全性评价

细胞膜色谱法（CMC）是一种将液相色谱、细胞生物学与受体药理学相结合而形成的一种可在体外模仿药物与靶点相互作用的生物色谱方法。CMC不但可以高通量地从复杂体系中筛选目标化合物，还可研究药物与受体之间的亲和力。应用CMC对中药进行药效物质基础研究时，无需分离得到纯品即可快速、高效、简捷的完成活性成分的筛选，因此CMC被广泛应用于中药药效物质基础研究中。CMC提供了一种新的从中药中寻找先导化合物的途径，拓展了色谱技术的活性识别功能，具有极大的发展潜力。综合目前CMC的研究现状，本文概述了CMC技术的发展过程，综述了该法在中药活性成分筛选及安全性评价中的应用现状，并探讨其在应用过程中的局限性。

1　CMC的发展过程

1.1概念提出与方法建立1989年，Wainer建立了受体亲合色谱法，但受体经过脱膜纯化、键合反应之后结构及活性都容易发生变化，为了最大限度地保持受体分子的立体结构和生物活性，CMC应运而生。1996年，贺浪冲教授在全国生物医药色谱大会上首次报道了CMC的研究成果。该方法首先将细胞膜与活化硅胶结合制成细胞膜固定相（CMSP），然后采用液相色谱研究药物与细胞膜上受体的相互作用［1］。在CMC初建的几年，研究者着重研究了CMSP的微观特性和CMC的色谱性质，通过扫描电镜和表面能谱仪测试CMSP，证明细胞膜紧紧固定在二氧化硅的表面上，并通过活性测定证明CMSP上的酶活性在一定时间内相对稳定，可以进行筛选实验［2-3］。

1.2中药有效部位筛选及受体亲和力研究2000年开始，CMC开始用于中药筛选。早期细胞膜来源通常为动物的组织细胞。研究者利用受体在动物不同组织细胞中表达的差异性来建立针对不同靶点的CMC，筛选和验证了一些能与膜靶点结合的中药有效部位，所筛选的药材包括当归［4］、淫羊藿［5］、红毛七［6］、太白花［7］、菟丝子［8］等。但是筛选出来的保留成分并没有采用高效的分析手段进行定性分析，因此没有对保留成分进行结构鉴定。在这一阶段，研究者也开始研究药物与受体的亲和作用，例如张延妮等［9］研究川芎中4种化学成分与心肌细胞膜受体的作用，Yuan等［10］利用CMC测定药物与毒蕈碱受体之间的亲和力。

1.3中药有效成分的快速发现与结构鉴定随着对CMC基础研究的深入和应用领域的扩大，贺浪冲研究团队对原方法进行了“升级”。由于动物组织细胞膜上的“目标”受体表达数量有限、不可控，甚至低表达，使得CMSP表面膜受体不均匀，限制了对配体识别的灵敏性和选择性，因此贺浪冲研究团队开始构建单一靶点高表达的细胞［11］，并在之后的实验中用于中药药效物质基础研究与评价。由于高表达细胞提高了CMSP表面膜受体的均匀性，使得CMC具有更高的特异性和选择性，能够更好的进行分析。为了鉴定与膜受体结合化学成分的结构，研究者开始收集保留组分，将CMC同液相色谱/质谱（LC/MS）或气相色谱/质谱（GC/MS）联用，构成二维系统，提高了CMC的定性功能。Wang等［12］将CMC与高效液相色谱/质谱（HPLC/MS）在线联用，从红毛七中筛选并鉴定了作用于α1A肾上腺素受体（AR）的木兰花碱和红毛新碱。2015年，Li等［13］采用填充吸附微量萃取富集样品，再通过GC/MS对挥发性CMC保留成分进行结构鉴定。这两种联用模式是目前CMC在中药活性成分筛选中的主流应用模式。

2　CMC技术在中药活性成分筛选及安全性评价中的应用

近年来，CMC用于中药活性成分的筛选主要针对的疾病涵盖了肿瘤、心血管疾病、糖尿病、炎症反应、前列腺增生、过敏反应，涉及到包括表皮生长因子受体在内的12种靶点。同时CMC也应用于中药注射剂的安全性评价。下面将详细阐述CMC用于中药活性成分筛选及中药注射剂安全性评价过程中所针对的疾病、靶点及涉及的细胞类型、中药和化学成分类型，见表1。

2.1抗肿瘤活性成分的筛选

2.1.1基于表皮生长因子受体（EGFR）的活性筛选 EGFR在多种人恶性肿瘤细胞中高表达。有研究采用人皮肤鳞癌细胞A431的CMC与HPLC/MS在线联用系统分别从红毛七、苦参中识别并鉴定了可与EGFR相互作用的生物碱活性成分［14-15］。Hou等［16］利用A431/ CMC结合反相液相色谱，同样也从红毛七中筛选出了生物碱活性成分。Chen等［17］采用人肝癌细胞HepG2的CMC与飞行时间质谱法（TOF/MS）在线联用系统，从关黄柏中筛选出作用于EGFR的小檗碱和延胡索乙素。在转染人胚肾细胞HEK293/EGFR的CMC系统建立后，马钱子［18］、独活［19］、虎杖［20］、丹参［21］、黄芩［22］、姜黄［23］、细辛［24］中作用于EGFR的成分相继被筛选并鉴定。

2.1.2基于血管内皮生长因子受体2（VEGFR 2）的活性筛选VEGFR 2在卵巢癌、甲状腺癌等中过度表达，在恶性肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中的表达水平也高于非肿瘤组织。Li等［25］采用人脐静脉内皮细胞ECV304的CMC筛选出红毛七总生物碱为保留组分，并通过四甲基偶氮唑蓝比色法验证出红毛七总生物碱具有抑制血管内皮细胞增殖的作用。Li等［26］利用高表达VEGFR 2的HEK293细胞建立CMC系统，与LC/MS在线联用后从乌头中鉴定出作用于VEGFR 2的乌头碱、中乌头碱和次乌头碱。

表1　CMC在中药领域中的应用

2.1.3基于成纤维细胞生长因子受体4（FGFR 4）的活性筛选FGFR 4信号通路的激活与肿瘤细胞的增殖、生长，侵袭和转移具有重要作用。Zhang等［27］建立了一种用于识别—筛选—鉴定FGFR 4结合成分的二维在线联用系统。在考察了FGFR 4/CMCHPLC/MS系统的特异性、重现性与可靠性后，并成功地从白芥子中筛选出作用于FGFR 4的芥子碱。

2.1.4基于雌激素受体（ER）的活性筛选ER与胃、肝等多种恶性肿瘤及子宫颈癌、乳腺癌的发病密切相关。有研究利用高表达ERα36的人乳腺癌细胞MDA-MB-231建立CMC系统，与HPLC/MS在线联用后，从厚朴中筛选出厚朴酚与和厚朴酚［28］，从吴茱萸中筛选出吴茱萸碱及吴茱萸次碱［29］。

2.2抗心血管疾病活性成分的筛选

2.2.1基于β1AR的活性筛选β1AR主要分布于心肌，临床上常使用β1AR受体阻滞剂治疗心肌缺血、心肌梗死以及慢性心脏衰竭等疾病。Yue等［30］利用高表达β1AR的中国仓鼠卵巢细胞CHO-S建立CMC系统，从羌活中筛选出作用于β1AR的异欧前胡素。

2.2.2基于肿瘤坏死因子CD40的活性筛选肿瘤坏死因子CD40在动脉粥样硬化的发病过程中起关键作用。林蓉等［31］利用高表达CD40的ECV304细胞建立CMC系统，从丹参中筛选并鉴定出作用于CD40的丹参酮ⅡA、丹参酮ⅠA和丹参素。这种CMC为抗动脉粥样硬化药物的筛选提供了一种新的途径。

2.2.3基于L-型钙通道的活性筛选L-型钙通道主要存在于血管平滑肌和心肌细胞膜上，与心血管疾病密切相关。Yang等［32］使用心肌细胞CMC配合离线LC/MS，从五味子和南五味子中筛选出了钙离子拮抗剂去氧五味子素及五味子酯甲。Hou等［33］使用大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞CMC配合离线GC/MS，分别从白芷、羌活和北沙参中筛选出作用于L-型钙通道的欧前胡素，从蛇床子中筛选出作用于L-型钙通道的蛇床子素。同样，胸主动脉血管平滑肌细胞的CMC系统也从五味子和南五味子中筛选出去氧五味子素及五味子酯甲［34］。

2.2.4基于糖基化终产物受体（RAGE）的活性筛选RAGE在糖尿病血管并发症的发生发展中发挥重要作用。Liu等［35］利用人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的CMC从姜黄中筛选与RAGE结合的成分，经高效液相色谱-电喷雾质谱（HPLC-ESI-MS）鉴定，该成分为去甲氧基姜黄素。

2.3抗糖尿病活性成分的筛选胰岛β细胞膜上分布着磺酰脲受体（SUR），当磺酰脲药物和SUR结合后，可促进胰岛素释放。Tang等［36］利用CMC的原理，首次将小鼠胰岛细胞与毛细管结合，制成细胞膜毛细管色谱固定相，从黄连中筛选出作用于SUR的小檗碱。

2.4抗炎活性成分的筛选Toll样受体4（TLR4）是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体。Li等［37］建立白细胞CMC系统，从白术中筛选出作用于TLR4的白术内酯I。Li等［38-39］分别将GC/MS、LC/MS与腹腔巨噬细胞的CMC联用，从鱼腥草中筛选出作用于TLR4的挥发性成分甲基壬基甲酮，从四叶细辛中筛选出作用于TLR4的异秦皮素。

2.5抗前列腺增生活性成分的筛选良性前列腺增生是老年男性的常见病，而α1AAR是治疗这一疾病的靶点之一。有研究利用大鼠前列腺细胞的CMC分别从莲子心、钩藤、仙鹤草中筛选出作用于α1AAR的保留成分，并分别通过在线的LC/MS鉴定出莲心碱、异钩藤碱、仙鹤草内酯［40-42］。另有研究利用高表达α1AAR的HEK293细胞建立α1AAR CMC系统，从红毛七、胡椒及鸡血藤中筛选出作用于α1AAR的生物碱及黄酮类成分［43-45］。

2.6抗过敏活性成分的筛选免疫球蛋白E（IgE）参与Ⅰ型超敏反应，与IgE高亲和力受体FcεRI结合引起肥大细胞脱颗粒并释放炎性介质。Huang等［46］利用大鼠嗜碱性粒细胞性白血病细胞RBL-2H3建立CMC系统，从胡椒中筛选出作用于FcεRI受体的保留成分，并采用在线HPLC/MS鉴定出该保留成分为胡椒碱。Han等［47］利用同样的系统从红花中筛选出抗过敏成分羟基红花黄色素A。

2.7药物安全性评价

2.7.1基于IgE高亲和力受体FcεRI的筛选Han等［48］将RBL-2H3/CMC与LC/MS联用来构建一个在线二维分析系统，鉴定双黄连注射液中潜在的致敏成分为黄芩苷。

2.7.2基于组胺1型受体（H1R）的活性筛选Guo等［49］构建了高表达H1R的HEK293细胞系，并应用H1R/CMC-HPLC/MS在线二维液相系统从鱼金注射液中筛选出作用于H1R的鱼腥草素，经一系列药理实验表明，鱼腥草素为H1受体激动剂。

3　CMC技术的应用局限

综合目前CMC的研究现状，作为一种从复杂的中药体系中筛选活性成分的方法，CMC方法有着巨大的优势，但CMC也存在一定的局限性。CMC技术是分析化学和分子生物学交叉形成的一种集高效筛选、评价和结构鉴定于一体的色谱技术，只要是可以和细胞膜上靶点特异性结合的药物都可以利用CMC技术去筛选，但是该技术无法分辨此药物与细胞膜上的靶点作用的类型，因此要确定结合成分的真正药理作用，必须结合药理实验研究。而且CMC在进行中药活性成分的筛选时，由于中药成分含量不等且CMC柱上靶点的活性会随着使用逐渐降低，因此无法大规模的通过此法制备筛选出来的成分，也无法对筛选出来的成分进行进一步的药理实验，通常只能利用此法筛选并鉴定已知的化学成分并进行相关药理实验的验证。

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Cell membrane chromatography and application of it in screening active components and security evaluation of traditional Chinese medicine

CHEN Ying1，BAI Zi-song1，2，ZHU Yan1，ZHANG Peng1
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin International Joint Academy of Biomedicine，Tianjin 300457，China）

Cell membrane chromatography（CMC），which imitates interaction of drug and target in vitro，has been widely used for screening active components.This paper reviewed the development process of CMC technology，as well as summarized the diseases，targets，cell types，tradional Chinese medicine types and chemical composition types involved in the past screening research.Also we discussed the limitation of CMC in the application field.

cell membrane chromatography；traditional Chinese medicine；activity screening；security evaluation

R284

A

1673-9043（2015）06-0373-06

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.12.15

国家自然科学基金青年项目（81303183，81274128）。

陈颖（1989-），女，硕士研究生，主要从事药物分析学研究。

张鹏，E-mail:zhp8270@sina.com.cn。

（2015-07-15）