朱红霞 梁新华 王敏哲 (新疆医科大学第五附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 8300)

2型糖尿病(T2DM)中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)的发生率很高，尤以肥胖患者居多〔1〕。目前已知体重增加是心血管疾病的独立风险因素〔2〕。再者，OSAS所致通气功能障碍可加重胰岛素抵抗，使其发生T2DM的风险增加〔3〕，因此T2DM合并OSAS者可能存在多种心脑血管危险因素。而利拉鲁肽不仅能有效改善胰岛B细胞功能和血糖，还具有减轻体重的作用〔4〕。本研究旨在了解经利拉鲁肽治疗后能否改善肥胖T2DM合并OSAS患者的通气障碍，为减低患者心血管疾病的发生率和死亡率提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本院内分泌科2009年11月至2013年7月收治的89例合并OSAS的肥胖T2DM患者，已按治疗方案的不同分为利拉鲁肽组(实验组)和对照组，并按以下纳排标准筛选。纳入标准:糖尿病病程半年以上，体重指数(BMI)≥28 kg/m2，经多导睡眠初筛仪监测，明确合并OSAS的T2DM患者;无吸烟或酗酒史，无心、脑、肺、肾病史，无急慢性感染、病毒性肝炎、消化性溃疡、结缔组织病、恶性肿瘤近期手术和急慢性胰腺炎病史。排除标准:扁桃体肥大、腺样体肥大、小下颌畸形、鼻窦炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲、舌体肥大、舌根部淋巴组织增生等呼吸通道存在解剖性狭窄者;某些全身性疾病患者，如甲状腺功能减低症、肢端肥大症、肾上腺皮质增生症、糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷、乳酸酸中毒病、其他内分泌疾病如甲状腺功能亢进。其中实验组49例患者，男21例，女28例，平均年龄(51.8±9.3)岁，治疗前平均空腹血糖为(8.7±2.5)mg/dl，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)为(4.49±1.17)、体重指数(BMI)为(28.9±1.8)kg/m2、睡眠呼吸紊乱指数(AHI)为(59.4±16.7)次/h、最低血氧饱和度(LSpO)为(75.3±14.1)%、C反应蛋白(CRP)为(3.44±1.02)、血清瘦素(10.0±2.1)μg/L、肿瘤坏死因子(TNF)-α 为(10.9±2.7)ρ·pg－1·ml－1、白细胞介素(IL)-6 为(24.3±5.1)ρ·pg－1·ml－1、脂联素为(5.07±2.2)mg/L;对照组40例患者的临床及相关检测指标与实验组无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。所有纳入研究患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 T2DM诊断标准:参照1999年WHO制定的糖尿病诊断标准。肥胖症诊断标准:测量身体肥胖程度，BMI=体质量(kg)/身高(m)2，根据2003《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)》以BMI值≥24为超重，≥28为肥胖。OSAS诊断标准:按照2002年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)，经多导睡眠图(PSG)检测，发现呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h，或经7 h检测 AHI≥30次/h者，AHI=(呼吸暂停次数+低通气次数)/h。

1.3 治疗方案 实验组患者在口服降糖药物治疗基础上(除外磺脲类口服降糖药物)联用利拉鲁肽0.6 mg，皮下注射，1次/d，1 w后如无不良反应则加量至1.2 mg，皮下注射，1次/d，连续治疗16 w。如在治疗期间有发生低血糖者，适当调整口服药物剂量;有发生严重不良反应患者，退出实验。对照组患者只给予口服降糖药物治疗，同样除外磺脲类口服降糖药物。

1.4 检测指标 所有纳入对象均严格测定身高、体重，并计算BMI。于开始治疗前日抽取晨起空腹外周静脉血空腹血糖，测定用葡萄糖氧化酶法;空腹胰岛素(Fins)水平测定采用放射免疫法(上海合富医疗科技有限公司);稳态模型评估法(HOMA)评估IRI(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5。采用多导睡眠监测仪(澳大利亚Compumedics公司)监测，指标有:AHI和LSpO。CRP水平采用散射比浊法测定(德国西门子公司);采用放射免疫法测定血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂联素水平(美国LINCO公司)。所有检测指标均在两组16 w的治疗方案前后分别测定。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0软件，所有数据用±s表示，采用t检验、单因素方差分析及非参数秩和检验。

2 结果

2.1 利拉鲁肽对肥胖T2DM各项临床参数的改善情况 对比16 w治疗后两组合并OSAS糖尿病肥胖患者的空腹血糖、HOMA-IR及BMI后发现，两组患者均有不同程度的改善，但较对照组患者接受了利拉鲁肽治疗患者的此三项指标有进一步改善，且差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 利拉鲁肽对合并OSAS的肥胖T2DM患者通气功能的影响 本研究对患者治疗后AHI和LSpO两项通气功能相关生物学指标进行检测后发现，对照组未见明显通气功能的改善〔AHI(53.3±16.1)次/h，LSpO(78.6±14.7)%〕(P ＞0.05);较对照组患者，实验组患者的通气功能〔AHI(21.7±10.4)次/h，LSpO(90.4±15.9)%〕得到明显改善，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 利拉鲁肽改善患者通气功能障碍的可能机制 实验组CRP、血清瘦素、TNF-α、IL-6及脂联素较治疗前有显著性改善，且差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗后的糖尿病临床参数及实验组患者通气功能改善可能分子机制相关指标变化比较(±s)

表1 两组患者治疗后的糖尿病临床参数及实验组患者通气功能改善可能分子机制相关指标变化比较(±s)

指标 对照组(n=40)实验组(n=89) P值7.3±1.3 6.7±1.1 0.007 HOMA-IR 4.11±1.01 3.32±0.93 ＜0.001 BMI(kg/m2) 27.6±2.2 24.8±1.5 ＜0.001 CRP － 1.88±0.77 ＜0.001血清瘦素(μg/L) － 7.4±1.9 ＜0.001 NF-α(ρ·pg－1·ml－1) － 6.01±1.8 ＜0.001 IL-6(ρ·pg－1·ml－1) － 14.4±3.7 ＜0.001脂联素(mg/L)空腹血糖(mg/dl)－7.51±2.9 ＜0.001 T

3 讨论

OSAS是一种常见疾病，以反复上气道阻塞导致的低通气为特点，同时伴睡眠中频繁觉醒，导致睡眠片段化，严重者可导致死亡〔5〕。具体是指每晚睡眠过程中呼吸暂停反复发作30次以上或AHI≥5次/h并伴有嗜睡等症状。有资料〔3〕显示OSAS可导致和加重胰岛素抵抗，进而发展为T2DM，所涉及的机制可能包括交感神经活性增强以及下丘脑-垂体-肾上腺功能紊乱;低氧血症下葡萄糖的无氧酵解增加，糖的利用减少;全身性炎症反应;IL-6和TNF-α升高;瘦素水平升高、脂联素水平降低等脂肪细胞因子变化;睡眠结构紊乱;胰岛素样生长因子-1(IGF-1)产生减少;氧化应激损伤胰岛B细胞。

OSAS是一种全身性疾病，可造成多器官损害，其中最重要的是心脑血管损害〔6〕。T2DM患者中OSAS发病率为2%～4%〔1〕，其中肥胖者居多。并且OSAS与糖代谢相互影响，OSAS发生糖耐量异常和T2DM的风险明显增加，且T2DM合并OSAS者血糖控制更差，存在多种心脑血管疾病的危险因素。有研究〔7〕显示，在肥胖糖尿病患者中有86%患有 OSAS，其中30.5%为中度OSAS，22.6%为重度OSAS。因肥胖患者常伴肥胖、颈围增大、过多脂肪在上气道后壁堆积，使上气道变窄，大量研究证据已证实，在任何年龄组，肥胖是OSAS最重要的独立危险因子之一，体重的改变可直接影响OSAS的严重程度〔8〕。而肥胖也是 T2DM 最常见的伴发疾病，研究〔9〕表明80%糖尿病者中存在肥胖。体重增加是心血管疾病的独立风险因素，可降低患者的生活质量，降低患者对治疗方案的依从性。肥胖是糖尿病最常见的共患疾病，并且本身也是一系列并发症的重要危险因素〔2〕，肥胖的糖尿病患者中体重减轻可改善血糖控制和胰岛素敏感性，并降低心血管疾病风险。大量流行病学调查结果显示，肥胖、胰岛素抵抗与T2DM的发生和发展密切相关，但其具体机制尚未明了，胰岛素抵抗、炎症等多种因素可能参与其中。

因此，对于肥胖T2DM合并OSAS患者，减轻体重具有非常重要的意义。利拉鲁肽为此类糖尿病提供了一种新的选择。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种内源性肠促胰岛素激素，GLP-1受体分布于很多器官，包括胰腺、肾、心脏、胃、肺、小肠、垂体、内皮以及部分外周和中枢神经系统。GLP-1与胰腺B细胞上的GLP-1受体结合后，刺激胰岛素以葡萄糖浓度依赖性方式分泌，对胰高糖素的分泌发挥葡萄糖依赖性的抑制作用。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，其可以结合并激活GLP-1受体。大量基础研究〔4〕证实，利拉鲁肽能够抑制B细胞凋亡、增加B细胞数量、恢复B细胞功能，并且改善第一时相胰岛素分泌、增加B细胞最大胰岛素分泌能力和抑制胰升血糖素分泌。本研究发现利拉鲁肽治疗后无论是空腹血糖水平、胰岛素敏感性，还是患者体重均有不同程度的显著性改善，并且进一步发现利拉鲁肽可能通过改善OSAS通气功能障碍进而改善胰岛素抵抗的机制。

我们知道，胰岛素抵抗是OSAS导致糖代谢异常的关键因素，而OSAS致胰岛素抵抗的原因除低氧所致的交感兴奋外，还包括炎症因子的增加、氧化应激的增加以及脂肪组织因子的紊乱。多项研究证实，持续气道正压通气(CAPA)治疗可以使OSAS患者夜间和次日的糖化血红蛋白水平下降、血糖波动范围减小并趋于稳定、胰岛素敏感性增强〔10，11〕。本研究提示利拉鲁肽可能通过改善炎症因子和脂肪组织因子等分子机制进而达到改善通气功能障碍和胰岛素抵抗的作用。

1 Lavie P，Herer P，Peled R，et al.Mortality in sleep apnea patients:a multivariate analysis of risk factors〔J〕.Sleep，1995;18(3):149-57.

2 刘新民，齐今吾，杨晓凤，等.内分泌疾病鉴别诊断与治疗学〔M〕.北京:人民军医出版社，2009:326.

3 Schulz R，Grebe M，Eisele HJ，et al.Obstructive sleep apnea-related cardiovascular disease〔J〕.Med Klin(Munich)，2006;101(4):321-7.

4 Nadkarni P，Chepurny OG，Holz GG.Regulation of glucose homeostasis by GLP-1〔J〕.Prog Mol Biol Transl Sci，2014;121:23-65.

5 Rosario IC.Obstructive sleep apnea:a review and update〔J〕.Minn Med，2011;94(11):44-8.

6 Noman D，Loredo JS.Obstructive sleep apnea in orderadults〔J〕.Clin Geriatr Med，2008;24(1):151-65.

7 Foster GD，Sanders MH，Millman R，et al.Obstructive sleep spnea among obese patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2009;32(6):1017-9.

8 Peppard PE，Young T，Palta M，et al.Longitudinal study of moderate weight change and sleep-disordered breathing〔J〕.JAMA，2000;284(23):3015-21.

9 李 强，潘红艳.糖尿病治疗过程中的临床难题-长期有效控制体重〔J〕.中国实用内科杂志，2009;29(3):215-7.

10 Steiropoulos P，Papanaa N，Nena E，et al.Markers of glycemic control and insulin resistance in non-diabetic patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome:Does adherence to CPAP treatment improve glycemic control〔J〕.Sleep Med，2009;10(8):887-91.

11 Cuhadaroglu C，Utkusavas A，Oztttrk L，et al.Effects of nasal CPAP treatment on insulin resistance，lipid profile，and plasma Leptin in sleep apnea〔J〕.Lung，2009;187(2):75-81.