胡荣芳 宫立程 吴金义 张 涛 (北京香山社区卫生服务中心，北京 00093)

血脂异常为常见的2型糖尿病并发症，且高血糖及高血脂状态均易导致动脉粥样硬化，从而提高心脑血管病发生的风险〔1，2〕。研究表明，控制血糖对因糖尿病导致的大血管病变影响不大〔3〕。因此，2型糖尿病伴血脂异常患者，在积极控制血糖同时，治疗血脂异常状态非常必要。阿托伐他汀钙是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)抑制物，能有效降低胆固醇水平，已经被证实能明显改善无糖尿病的高脂血症患者血管内皮功能，全面调节血脂〔4〕，但其能否改善2型糖尿病患者的血脂异常状态目前尚无定论。鉴于此，笔者对现有的阿托伐他汀钙治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的临床随机对照研究进行meta分析，以期为其临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 随机对照试验。剔除数据有误、数据不完整或无法获得数据的文献以及重复发表文献。研究对象 符合美国糖尿病协会制定标准或WHO糖尿病诊断标准的2型糖尿病中老年患者。糖尿病病情控制稳定，经多普勒超声检查存在颈动脉斑块的患者。排除1型糖尿病，肝肾功能异常，难以控制的高血压、冠心病心绞痛、脑卒中等，正在治疗的严重心律失常，合并糖尿病急性并发症者。干预措施:对照组为糖尿病常规治疗或加用阿司匹林0.1 g，试验组在对照组基础上加用阿托伐他汀钙(10 mg或20 mg)，每晚1次。治疗时间均在6个月以上。结局指标:预期获得的结局判定标准明确，至少包括以下指标中的1项:治疗后颈动脉内膜厚度(IMT)变化和治疗期间的不良反应发生情况。

1.2 检索策略 采用计算机检索中文数据库，包括中国知网(CNKI)、中国维普科技期刊数据库(VIP)及万方数据库。检索的时间范围均为建库时间至2014年8月。检索词包括中文“糖尿病”AND“颈动脉”AND“阿托伐他汀钙”。

1.3 纳入文献筛选 由两名评价员独立阅读所获文献题目及摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否纳入。交叉核对，意见不一致时，通过讨论或征求第三方意见解决。

1.4 质量评价 采用Cochrane系统评价手册5.0.1评价标准进行评价〔5〕。包括随机分配方法、隐藏分组、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源等。结果以偏倚风险图呈现。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行meta分析。分类变量使用比值比(OR)或相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(MD)或标准化均数差(SMD)，两者均以95%可信区间(CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。如各研究之间不存在统计学异质性(P＞0.10，I2＜50%)和临床异质性时，采用固定效应模型进行meta分析;反之则采用随机效应模型，并分析导致异质性的可能原因。对于临床异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。其他采用excel 2003软件处理数据。

2 结果

2.1 检索文献基本情况及质量评价 共纳入10篇文献，涉及患者948例，其中试验组483例，对照组465例。试验均发表于国内期刊，对照组均使用常规治疗或常规治疗加用阿司匹林0.1 g，试验组均在对照组基础上加用阿托伐他汀钙(10 mg或20 mg)每晚1次，见表1。

表1 纳入研究基本情况

2.2 文献质量评价 纳入研究均提及“随机”但未进行详细描述，其中一项〔6〕以入院先后顺序分组，产生偏移风险较高。纳入研究的分配隐藏情况均不明确，其中两项研究〔7，8〕对照组使用安慰剂，可在一定程度上保证盲法的有效实施。现有资料无法判断是否对结果的评价实施了盲法;纳入研究均完整地报道了研究结果;另有三项研究对治疗期间的不良反应情况进行了报道;所有纳入研究均对研究资料间的基线数据进行比较，均具有可比性。

2.3 疗效及安全性 根据用药时间分用药6个月和用药12个月亚组进行meta分析，(1)用药6个月亚组:异质性检验:χ2=42.46，P＜0.1，研究间具有异质性，采用随机效应模型合并分析;MD= －0.20，95%CI:－0.28～ －0.12，P ＜0.05，差异有统计学意义。(2)用药12个月亚组:异质性检验:χ2=5.86，P＜0.1，研究间具有异质性，采用随机效应模型合并分析;MD=－0.07，(95%CI:－0.12～ －0.02)，P ＜0.05，差异同样有统计学意义。提示阿托伐他汀钙对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化有较好的治疗作用，亚组间比较有统计学差异(P＜0.05)，提示用药6个月疗效优于用药12个月组，漏斗图不对称提示可能有发表偏移存在，见图1，图2。

有三项研究〔8，12，14〕中出现了不良反应情况，治疗期间联合阿托伐他汀钙组出现2例脑血管事件，2例轻度腹痛，2例肌酸激酶升高，2例咽炎，1例天冬氨酸转移酶升高;单用常规降血糖药物组出现3例脑血管事件，2例心肌梗死事件，1例轻度腹痛。两组不良反应比较的meta分析结果无统计学差异(P＞0.05)，见图3。

图1 联合阿托伐他汀钙与单用常规降血糖药物对颈动脉窦部IMT影响比较的meta分析森林图

图2 联合阿托伐他汀钙与单用常规降血糖药物对颈动脉窦部IMT值影响比较的meta分析漏斗图

图3 联合阿托伐他汀钙与单用常规降血糖药物不良反应比较的meta分析森林图

3 讨论

动脉粥样硬化性疾病作为心血管病的一个重要组成部分近年来引起更多的关注。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的大血管病变部位更弥漫、更复杂，进展更迅速，且动脉硬化斑块中不稳定成分更高〔16〕，其并发严重的心脑血管事件是导致糖尿病患者死亡和致残的主要原因〔17〕。因此，2型糖尿病患者，在未发生心脑血管事件之前积极治疗颈动脉粥样硬化具有重要临床意义。

颈动脉粥样硬化及颈动脉内膜厚度(IMT)检测方便，可间接判断血脂异常状态，预测大血管病变的发生〔18，19〕，因此可通过其评价调脂药物的治疗作用。本研究通过meta分析的方法，发现在糖尿病常规治疗同时应用阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化的IMT有积极的调节作用，且其不良反应发生率未见明显升高。另外，本研究发现治疗时间为6个月的疗效优于12个月，推测其可能与疾病随年龄增长加剧有关，由于纳入数据限制未能进一步分析其机制。

本研究局限性:①纳入研究均为国内报道，随机对照试验过程描述不够详细，可能存在诸多导致结果偏倚的风险;(2)尽管本次meta分析采用亚组分析控制研究间异质性，研究间异质性仍十分明显，漏斗图分析提示可能存在发表偏移，这些均能导致结果的不确定性。

1 于冬妮，汪 耀，迟家敏，等.长期应用阿托伐他汀对新发2型糖尿病患者血脂及动脉中层厚度的影响〔J〕.中华流行病学杂志，2014;35(6):733-6.

2 Juutilainen A，Lehto S，Ronnemaa T，et al.Type 2 diabetes as a“coronary heart disease equivalent”:an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects〔J〕.Diabetes Care，2005;28:2901-7.

3 Touboul PJ，EIbaz A，Koller C，et al.Common carotid artery intima-media thickness and brain infraction〔J〕.Circulation，2000;102(3):313-8.

4 Wagner AH，Kohler T，Ruckschloss U，et al.Improvement of nitric oxidedependent vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000;20:61-9.

5 Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook For Systematic Reviews of Interventions，Version 5.1.0〔J〕.The Cochrane Collaboration，2009:30-50.

6 刘云志.阿托伐他汀对2型糖尿病伴高脂血症患者脂质代谢及颈动脉粥样斑块影响〔J〕.海峡药学，2013;25(2):113-4.

7 刘 菊，梅群超，黄 婷.阿托伐他汀对老年2型糖尿病血脂异常患者颈动脉斑块的影响〔J〕.微循环杂志，2011;21(3):57-9.

8 李桂平，彭 娜，李绪娴，等.阿托伐他汀对2型糖尿病患者血管内皮功能及颈动脉粥样硬化的影响〔J〕.实用医学杂志，2009;25(4):631-3.

9 班春梅.阿托伐他汀对2型糖尿病颈内动脉内-中膜增厚的干预研究〔J〕.现代诊断与治疗，2013;24(13):2886-8.

10 谭雁仪.二甲双胍联合阿托伐他汀治疗2型糖尿病动脉粥样硬化〔J〕.中国医药指南，2013;11(27):22-3.

11 陈春莲.2型糖尿病患者血清脂联素水平及颈动脉内膜中层厚度与应用阿托伐他汀的关系〔J〕.河北医学，2012;18(7):953-4.

12 雷 海，程改存，陆 鹏，等.阿托伐他汀治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的疗效观察〔J〕.现代医学，2010;38(4):387-9.

13 孔 亮，王大智，钟鲁梅，等.二甲双胍合用阿托伐他汀钙对动脉粥样硬化及血管内皮功能的影响〔J〕.中国医学创新，2012;9(30):45-6.

14 郭 远，孙立新，李 卫，等.阿托伐他汀对老年2型糖尿病患者颈动脉硬化的影响〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2008;10(10):757-9.

15 陈雅静，张彦平，赵英剑.阿托伐他汀长期干预初发2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者的转归及影响因素〔J〕.临床荟萃，2011;26(22):1991-3.

16 于冬妮，汪 耀，迟家敏，等.长期应用阿托伐他汀对新发2型糖尿病患者血脂及动脉中层厚度的影响〔J〕.中华流行病学志，2014;35(6):733-6.

17 Ko GT，Chow CC，Leung G，et al.High rate of increased carotid intimamedia thickness and atherosclerotic plagues in Chinese asymptomatic subjects with central obesity〔J〕.Int J Cardiovasc Imaging，2011;27(6):833-41.

18 Aminbakhsh A，Mancini GB.Carotid intima-media thickness measurements:what defines an abnormality?A systematic review〔J〕.Clin Invest Med，1999;22:149-57.

19 李 阳.超声监测颈动脉斑块治疗效果的临床价值〔J〕.时珍国医国药，2009;20(7):1798-9.