李晓静 叶 林 孙妞妞 刘 翠 翟世丛 李秀敏

癌症家族史联合吸烟、饮酒等因素与食管癌患病风险相关性的Meta分析

李晓静 叶 林 孙妞妞 刘 翠 翟世丛 李秀敏

目的 运用Meta分析探讨癌症家族史联合吸烟、喝酒等因素与食管癌患病风险的相关性。方法 在PubMed、SpringLINK、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医学网进行文献电子检索，搜索截止到2014年10月公开发表的家族性及散发性食管癌发生危险因素有关的文献，再运用Stata软件，采用可信区间方差分析法计算各相关因素的OR及95%CI。结果 有7篇文献符合标准而被纳入分析，共包括8270名食管癌受试者，其中有癌症家族史者2146名，无癌症家族史者6124名。Meta分析结果：癌症家族史联合性别因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）以及联合吸烟因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316），均与食管癌的发病风险并无明显相关性；而癌症家族史联合饮酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379），提示有癌症家族史的饮酒人群，其食管癌的发生风险要高于无癌症家族史人群。结论 已患食管癌的患者，有家族史人群与无家族史人群，其发病情况可能不存在性别差异，吸烟与不吸烟的发病情况也无明显差异，但酒精对食管癌的影响因素是不可忽视的。而且，有癌症家族史的人群，酒精对食管癌的负面影响更大。

食管癌；家族史；性别；吸烟；饮酒；Meta分析

食管癌位居世界六大恶性肿瘤之一，欧美等西方国家以食管腺癌多见，而亚洲国家以食管鳞癌多见[1]。据报道，食管癌的癌症死因位列第4位，预后极差[2]。且有研究表明，在过去的30年里，该病的发病率在世界范围内呈上升趋势[3-4]。国内外众多学者对食管癌病因病理等方面进行了研究，普遍认为癌症家族史是食管癌高发的危险因素[5]。虽然有调查研究表明在癌症家族史的基础上，患者若有吸烟、喝酒等不良生活习惯，会增加食管癌发生的风险，但言论并不统一。为探究癌症家族史联合烟草、酒精，包括性别因素是否会增加食管癌的发病风险，本研究对2014年6月前国内外发表的有关文献进行了相应的meta分析，以求进一步描述其内在的相关性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 在PubMed、SpringLINK、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方医学网进行文献电子检索，搜索截止到2014年10月公开发表的家族性及散发性食管癌发生危险因素有关的文献。英文搜索词为“Esophageal Cancer、Esophageal adenocarcinoma、ESCC、Alcohol、smoking、sex、Family history、Familial clustering、Familial aggregation”，食管癌类型词语与家族史类型词语依次分别组合。中文搜索词为“食管癌、食管鳞癌、食管腺癌、酒精、吸烟、性别、家族史、家族聚集性”，词语组合方式同英文检索。首先浏览文献题目和摘要，排除无关文章；然后研究文献主题，排除不符合要求的文章。此外，还根据相关文章的参考文献进行了手工检索，查找电子检索未能检出的有关文献。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准

（1）前瞻性研究或病例对照性研究。

（2）对照组和病例组均为食管癌患者，包括食管鳞癌、食管腺癌、胃食管交界处腺癌等。

（3）家族史不局限于食管癌家族史，也包括其他器官癌症。

（4）家族癌症成员≥1代亲属，均视为有家族史。

（5）有准确的OR值或相关数据。

（6）同作者同资料重复报道者，以时间较近者为准。

1.2.2 排除标准

（1）对照组为健康人群。

（2）对照组为癌症人群，但非食管癌人群。

（3）家族史单纯为巴雷特食管炎。

（4）数据不详者。

（5）重复报道，时间较远者。

1.3 资料提取 按预先设计的项目提取相关资料，包括：（1）基本资料：文献发表时间、第一作者姓名、研究的国家地区、样本量、家族史类型；（2）危险因素：研究对象的性别、吸烟、喝酒情况。

1.4 统计学方法 严格按照Meta分析的相关要求整理数据，所有数据运用Stata11.2进行统计分析，包括效应指标RR、OR值、95%CI及各个研究的异质性检验结果。据异质性检验的结果确定合理的统计分析方法：存在异质性的研究结果采用随机效应模型[6]，否则采用固定效应模型对数据进行相应处理。用假设检验的方法来检验多个同类研究的合并统计量OR及95%CI是否有统计学意义。根据计算的失安全系数及敏感性分析来评估所得结论的稳定性。运用Egger回归法检验本研究的发表性偏倚：P＞0.10可视为不存在显著的发表偏见；P≤0.10可视为存在显著的发表偏见。

2 结果

2.1 文献采集 将所有的关键词进行联合检索后，共产生了12篇与本Meta分析主题相关的文献，根据排除与纳入标准进一步复查鉴定后，最后共有7篇文献符合标准而被纳入分析[7-13]。这些文献均为英文出版，共包括8270名食管癌受试者，其中有癌症家族史者2146名，无癌症家族史者6124名，具体文献特征见表1。

2.2 癌症家族史联合性别、吸烟及因素与食管癌发病风险相关性Meta分析 Meta分析结果见表2。癌症家族史联合性别因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）（见图1），联合吸烟因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316）（见图2），均与食管癌的发病风险并无明显相关性；而癌症家族史联合饮酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379）（见图3），提示有癌症家族史的饮酒人群，其食管癌的发生风险要高于无癌症家族史人群。

表1 文献纳入基本情况

表2 有无癌症家族史的食管癌患者暴露在吸烟喝酒因素中发生情况的Meta分析结果

图1 不同性别与伴或不伴癌症家族史的食管癌关系的森林图

2.3 发表偏倚和敏感性分析 运用Egger回归法检验本研究的发表性偏倚，各点沿着中间水平线呈均匀分布状态, 基本位于预计的95%可信区间之内。敏感性分析结果显示,任意剔除1篇文献后，Meta分析的结果并未发生明显变化,其结论的性质与之前一致，充分说明本研究结果是稳定可信的。

图2 吸烟与伴或不伴癌症家族史的食管癌关系的森林图

图3 喝酒与伴或不伴癌症家族史的食管癌关系的森林图

3 讨论

3.1 癌症家族史联合性别因素 WHO于2008年发布的全球癌症统计数据显示，食管癌男性的发病率为女性的2～4倍[14]，大量研究结果也表明食管癌的男女发病比例呈上升的态势[15-16]。对于出现的如此巨大的性别差异现象，目前还没有明确的解释[17]，考虑可能是一些如性激素、烟草、酒精等已知或未知的暴露因素引起。本Meta分析的结果显示，伴或不伴家族史的食管癌患者，其发病情况并没有性别差异。这一结果貌似与已有的性别差异结论相悖，但是有关食管癌发病受性别影响的文献，多是基于流行病调查的研究，认为性别是影响食管癌发病的一个危险因素。本研究的人群对象以食管癌患者有无家族史来分组，说明已患食管癌疾病的患者，有家族史的人群与无家族史的人群，其发病情况可能不存在性别差异。

3.2 癌症家族史联合吸烟因素 烟草中含有多种致癌物质，例如多环芳烃、环氧化物、亚硝基化合物等，这些物质能够直接作用在细胞蛋白质、核酸等成分中，导致细胞损伤，从而引起癌变[18]。关于烟草与食管癌发病的关联性，多年来国内外学者进行了广泛的探索，但所得结论却有较大的争议性。国内有研究显示，在我国经济文化发达的地区，吸烟、饮酒是食管癌发病的重要危险因素；而在其他地区，特别是经济文化相对落后的食管癌高发区，吸烟并非是食管癌发生的危险因素[19-20]。在西方国家，也有调查表明，近年来女性吸烟人数逐渐上升，与男性吸烟人数趋于平衡，吸烟与不吸烟者患食管腺癌的性别比例差异不明显[21]。

本Meta分析的结果显示，有癌症家族史的食管癌患者，吸烟与不吸烟的发病情况并无明显差异，基于烟草是否是引发食管癌的危险因素尚没有统一定论的基础上分析，这一结果符合目前国内外研究的结论，即便是加入家族史这一影响因素，仍不能肯定地将烟草视为食管癌的危险因素。

3.3 癌症家族史联合饮酒因素 饮酒作为食管癌的危险因素，在许多研究中都已得到证实。有研究称，在酒精的烈性刺激下，食管黏膜更容易受到损伤，且长期饮酒易导致机体免疫功能下降，为食管癌的发生提供了一定的条件[22]。另有研究称，乙醇脱氢酶-1B(ADH1B)和乙醛脱氢酶-2(ALDH-2)的基因多态性与食管癌的发生有一定的相关性，而这2种酶是酒精代谢中所产生的物质，饮酒人群比非饮酒人群患食管癌的风险更高[23-24]。

本Meta分析的结果显示，在食管癌人群中，有无癌症家族史、酒精对食管癌的影响因素都是不可忽视的。而且，有癌症家族史的人群，酒精对食管癌的负面影响更大，提示在对群众做预防食管癌的健康体检或宣传时，要对有癌症家族史，且受酒精影响的人群给予足够的重视。

本Meta分析也存在一定的缺陷，首先受遗传因素、环境因素等影响，食管鳞癌与食管腺癌在发病因素上有共性也有特性，本文中未作详细分层分析，可能存在一定的偏倚。其次，上呼吸消化道癌症与吸烟、饮酒有很强的剂量反应关系，且烟草和酒精之间有一定的协同作用[25]。因部分文献并未对烟酒用量进行说明，或者定量不一致而无法区分，故而笼统以“有”和“无”吸烟、喝酒情况来论，可能存在一定的发表偏倚。再次，有食管癌家族史者相对其他癌症家族史而言，可能发生食管癌的几率更大，本文受文献限制，未做具体区分，可能存在一定的发表偏倚。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.024

河南 453003 新乡医学院（李晓静 叶林 孙妞妞 刘翠 翟世丛 李秀敏） 河南护理职业学院（李晓静）

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