周先强，朱 亮，沙作良，王彦飞，杨立斌

（天津市海洋资源与化学重点实验室，天津科技大学海洋科学与工程学院，天津 300457）

阿德福韦酯Ⅰ晶型非等温热分解动力学

周先强，朱 亮，沙作良，王彦飞，杨立斌

（天津市海洋资源与化学重点实验室，天津科技大学海洋科学与工程学院，天津 300457）

通过溶析结晶制备阿德福韦酯Ⅰ晶型.用差示扫描量热分析（DSC）、粉末X射线衍射（XRD）方法对Ⅰ晶型进行表征，通过热重分析对Ⅰ晶型进行非等温热分解动力学研究，结果表明阿德福韦酯Ⅰ晶型在升温过程中会出现3个热分解阶段.研究了3个阶段的热分解过程机理及其分解动力学，综合运用FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型和迭代法分析3个阶段的热分解动力学数据，获得了3个阶段的热分解动力学参数和方程.

阿德福韦酯；晶型；热分解；动力学

阿德福韦酯（9-｛2-［双（新戊酰氧甲氧基）磷酯甲氧基］乙基｝腺嘌呤）是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用［1］.阿德福韦酯是一种热不稳定性药物，易于水解，且与晶型有关［2］，已有10种阿德福韦酯晶型被发现［3］.关于阿德福韦酯多晶型药物的相关性质报道较少，目前仅有晶型含量测定［4］、药动学研究以及药物晶型转变及热行为对其稳定性有着显著影响［5］等，对阿德福韦酯Ⅰ晶型热稳定性和热分解动力学研究尚未见报道.

本文利用差示扫描量热分析（DSC）、粉末X射线衍射（XRD）对阿德福韦酯Ⅰ晶型进行表征，运用热重分析（TG），采用非等温动力学中多重扫描速率法研究阿德福韦酯非等温热分解动力学模型和动力学三因子.根据35种热分解机理函数，利用线性拟合方法确定阿德福韦酯Ⅰ晶型热分解可能的机理［6］，找出阿德福韦酯Ⅰ晶型热分解特性，进一步为阿德福韦酯Ⅰ晶型热分解机理研究提供理论参考.

1 材料与方法

1.1 原料和试剂

阿德福韦酯V晶型，纯度99%，广东肇庆星湖生物科技股份有限公司星湖生化制药厂.

二氯甲烷，分析纯，天津市北联精细化学品开发有限公司；正己烷，分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司.

1.2 阿德福韦酯Ⅰ晶型的制备

采用溶析结晶方法制备阿德福韦酯Ⅰ晶型［7］：阿德福韦酯原料溶于二氯甲烷溶剂中，倒入正己烷中析出，在30，℃养晶1.5，h，抽滤，烘干，获得阿德福韦酯Ⅰ晶型样品.

1.3 实验方法

DSC分析采用德国Netzsch公司的200-F3型差示扫描量热分析仪，参比样为铝坩埚，加盖铝坩埚，氮气气氛，氮气流量为50，mL/min；取样品质量在DSC的灵敏度范围内，升温范围20～120，℃，升温速率为10，K/min.

XRD分析采用XD-3型转靶X射线衍射仪，Cu靶，管电压40，kV，管电流100，mA，石墨单色器，扫描范围为5°～50°，扫描速度4°/min，步长0.02°.

TG分析采用德国Mettler公司的209-F3型热重分析仪，Al2O3坩埚，氮气气氛，升温范围为25～400，℃，取样品质量在TG的灵敏度范围内，升温速率分别为2、5、10、15，K/min.

2 结果与讨论

2.1 晶型表征

阿德福韦酯Ⅰ晶型通过XRD以及DSC来表征.DSC曲线（图1）显示，阿德福韦酯Ⅰ晶型的熔点为103，℃.从DSC曲线看出只有单峰，说明纯度接近100%.

XRD特征峰（图2）位于7.099°、7.658°、12.641°、13.6°、15.816°、17.4°、20.821°、21.4°、22.643°、23.242°、27.56°，与文献［8］报道的一致.

图1 阿德福韦酯Ⅰ晶型的DSC曲线Fig. 1 DSC curve of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

图2 阿德福韦酯Ⅰ晶型的XRD谱图Fig. 2 XRD patterns of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

2.2 热重分析

通过热重分析评价纯阿德福韦酯Ⅰ晶型在氮气气氛下的热稳定性.不同升温速率下的TG和DTG曲线分别见图3和图4，热重分析数据见表1.

图3 阿德福韦酯Ⅰ晶型在不同升温速率下的TG曲线Fig. 3TG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

图4 阿德福韦酯Ⅰ晶型在不同升温速率下的DTG曲线Fig. 4DTG curves of adefovir dipivoxil polymorphⅠat different heating rates

表1 阿德福韦酯Ⅰ晶型的TG和DTG数据Tab. 1 Data of TG and DTG of adefovir dipivoxil polymorphⅠ

由图4及表1可见：热分解主要分3个失重阶段，属于多步骤固相反应，随着升温速率的增加，阿德福韦酯的热分解起始温度（T5%）和最大失重速率峰值温度Tmax均向高温方向移动，出现滞后现象；第1失重区域位于25～240，℃，失重最大，属于主要分解阶段，在180～220，℃出现2个失重速率峰值，可能原因是，第1阶段反应过程属于多元反应，所以会出现另一个峰值温度；第2失重区域位于203～308，℃，大概在260～287，℃出现失重速率峰值；第3失重区域位于270～343，℃，在343，℃左右分解趋于稳定，在288～325，℃出现失重速率峰值.理论上，阿德福韦酯含碳量为47.8%，但是最后剩余物质量分数为54.46%，说明分解到最后剩余的物质不完全是碳.

2.3 热分解动力学

在线性加热条件下，固体物质热分解的动力学方程通常可以用式（1）表示［8］.

式中：α 为t时刻的失重率，%，即分解的物质质量与初始质量比；A为指前因子，s-1；E为活化能，J/mol；R为气体常数，8.314，J/（mol·K）；T为样品的绝对温度，K；f（α）为机理函数的微分形式；β为线性升温速率，K/min.式（1）方程可衍生出FWO（Flynn-Wall-Ozawa）模型，此模型是根据不同升温速率曲线上相同反应程度α 所对应的不同温度来计算相应体系的活化能.FWO模型的方程［9］为

式中，G（α）为机理函数的积分形式［10］.该方法是通过lg，β与1/T成线性关系确定E值，不需要考虑具体反应机理，避免了由于反应机理的不同假设所带来的误差.

迭代法也可估算热分解反应的活化能.

本研究采用相对失重率区间为0.2～0.8.取t时刻的相对失重率αi（即在每一个阶段一定温度范围区间分解的物质质量与这一温度范围内初始物质质量之比），利用式（1）计算t时刻的质量mt，由mt在TG曲线上得到温度T，根据FWO模型中lg，β与1/T的线性关系以及迭代法，分别计算阿德福韦酯Ⅰ晶型热分解3个阶段的热分解反应活化能及线性相关系数，结果见表2.

表2 阿德福韦酯Ⅰ晶型3个阶段的热分解反应活化能及线性相关系数Tab. 2 Activation energy and linearly dependent coefficient of adefovir dipivoxil polymorphⅠat the three thermogravimetric steps in different conversions calculated with FWO and iterative methods respectively

根据拟合结果的相关系数可知，FWO模型更加准确，分解活化能随着相对失重率有变化，第1阶段热分解活化能E1=160.26，kJ/mol；第2阶段分解活化能E2=170.12，kJ/mol；第3阶段分解活化能E3= 254.31，kJ/mol.

2.4 机理推测

本文通过式（4）估算热分解动力学机理函数［11］.

确定机理函数的方法是，将相同温度下不同升温速率对应的失重率α 代入表3的35种常用热分解动力学机理函数G（α ）对应数学表达式中.阿德福韦酯Ⅰ晶型在每个热分解阶段的原始数据代入ln，G（α ）与ln，β的线性关系可以获得ln，G（α ）与ln，β之间的斜率和相关系数，最终直线的斜率最接近-1，且相关系数较高者是符合要求的.

表3 35种常用的热分解动力学机理函数Tab. 3 Thirty five kinds of most frequently used mechanisms of decomposition process

动力学参数计算结果见表4.第1阶段，10号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近-1，相关系数较高，机理为成核和生长，n= 3/4；第2阶段，24号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近-1，相关系数较高，机理遵循反应级数；第3阶段，13号动力学函数与升温速率函数建立线性相关后的斜率最接近-1，相关系数较高，机理遵循成核和生长机理，n=2/3.

表4 不同阶段在不同机理下的动力学参数Tab. 4 Kinetic parameters in different mechanization and all phases

根据10、24、13号动力学函数G（α）与ln，β之间的线性关系得到截距分别为-4.787，6、-6.956，4和-5.400，6.已知活化能E1=160.26，kJ/mol，E2= 170.12，kJ/mol，E3=254.31，kJ/mol，根据式（4）方程计算得到热分解反应的指前因子A1=4.89×1015，s-1，A2=7.27×1014，s-1，A3=3.12×1020，s-1.

3 结 语

阿德福韦酯Ⅰ晶型热分解过程分为3个阶段，本文分别利用FWO模型和迭代法求出活化能以及指前因子，估算出每一阶段的机理函数以及动力学方程.第1、第3阶段热分解机理均属于随机成核和随后增长反应，机理函数分别为：G（α）=［-ln（1-α）］3/4，反应级数n=3/4，G（α）=［-ln（1-α）］2/3，反应级数n=2/3；第1、第3阶段动力学方程分别为

第2阶段热分解机理属于反应级数化学反应，机理函数为G（α）=（1-α）-1-1，动力学方程为

晶型的表观活化对药物的稳定性产生一定的影响，关于表观活化能是否对药物溶解度和生物利用度有影响还有待进一步研究.

［1］ Marcellin P，Chang T，Lim L G，et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B［J］. New England Journal of Medicine，2003，348（9）：808-816.

［2］ Starrett J E，Tortolani D R，Russell J，et al. Synthesis，oral bioavailability determination and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-［2-（phosphono methoxy）ethyl］adenine（PMEA）［J］. Journal of Medicinal Chemistry，1994，37（12）：1857-1864.

［3］ An J H，Kim W S. Antisolvent crystallization using ionic liquids as solvent and antisolvent for polymorphic design of active pharmaceutical ingredient［J］. Crystal Growth and Design，2013，13（6）：31-39.

［4］ 袁钻如，张爱明，方江邻. 差示扫描量热法（DSC）定量测试阿德福韦酯晶型的研究［J］. 分析测试技术与仪器，2008，14（2）：105-108.

［5］ 池钰，刘渝，张晓玉. 4，4'-联-1，2，4-三唑的晶型转变及热分解行为［J］. 含能材料，2012，20（6）：697-700.

［6］ 农韦健. 枞酸热力学特性及其热分解动力学［D］. 南宁：广西大学，2012：84-85.

［7］ An J H，Choi G J，Kim W S. Polymorphic and kinetic investigation of adefovir dipivoxil during phase transformation［J］. International Journal of Pharmaceutics，2012，422（1/2）：185-193.

［8］ Yim J H，Kim W S，Lim J S. Recrystallization of adefovir dipivoxil particles using the rapid expansion of supercritical solutions（RESS）process［J］. Journal of Supercritical Fluids，2013，82：168-176.

［9］ 杭祖圣，谈玲华，居法银，等. 非等温热重分析三聚氰胺热分解动力学［J］. 分析科学学报，2011，27（3）：279-283.

［10］ 卢林刚，张晴，徐晓楠. 新型膨胀阻燃聚丙烯的热分解动力学研究［J］. 中国塑料，2009，23（5）：53-60.

［11］ Ren Yuanlin，Cheng Bowen，Jiang Anbin，et al. Thermal degradation kinetics of poly（O，O-diethyl-O-allylthiophosphate-co-acryloriitrile）in nitrogen［J］. Journal of Applied Polymer Science，2010，115（6）：3705-3709.

［12］ 杭祖圣，谈玲华，黄玉安，等. 非等温热重法研究g-C3，N4热分解动力学［J］. 功能材料，2011，2（42）：329-332.

责任编辑：常涛

Non-isotherm Pyrolysis Kinetics of Adefovir Dipivoxil PolymorphⅠ

ZHOU Xianqiang，ZHU Liang，SHA Zuoliang，WANG Yanfei，YANG Libin
（Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry，College of Marine Science and Engineering，Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China）

Adefovir dipivoxil polymorphⅠ was prepared with drowning-out approach and its crystal form was charactered by using differential scanning calorimetry and X-ray diffraction methods. Non-isothermal thermogravimetry method was used to study the pyrolysis process of adefovir dipivoxil. It was found that the pyrolysis process can be classified into three decomposition stages. The pyrolysis kinetic equation and parameters at each stage were obtained through analyzing the experimental data using the FWO（Flynn-Wall-Ozawa）model and the iterative method，respectively.

adefovir dipivoxil；polymorphic；pyrolysis；kinetics

O736 文献标志码：A 文章编号：1672-6510（2015）01-0046-05

10.13364/j.issn.1672-6510.20140063

2014-04-23；

2014-07-04

周先强（1988—），男，安徽人，硕士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.