张蓉琴尹吉林王欣璐张金赫周 崝王 成

靶向生长抑素受体正电子显像剂的临床研究进展

张蓉琴1,2尹吉林1,2王欣璐1张金赫1周 崝1王 成1

受体，生长抑素；奥曲肽；正电子发射断层显像术；正电子核素；综述

天然生长抑素是一种含有14个或28个氨基酸的多肽类激素，在体内很容易被酶降解，且在人体内生物半衰期较短（2～ 3 min），限制了其临床应用。奥曲肽（octreotide，OC）是对天然生长抑素进行人工修饰合成的八肽，肽序列为D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)，其结构中引入D型氨基酸，增强了抵抗酶降解的能力，在体内作用时间可达2 h。生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）属于G蛋白偶联受体超家族，高表达于神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）细胞表面，如胃肠胰NET、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、乳腺癌、小细胞肺癌等。SSTR共5个亚型，即SSTR1～5，其中90% NET高表达SSTR2，乳腺癌表达SSTR1～5，但以SSTR3最为显著。20世纪90年代初111In及123I标记的OC应用于临床进行SSTR阳性肿瘤显像。123I-Tyr3-OC肝脏摄取较高，限制了其在腹部的显像；111In-DTPA-OC在临床上已广泛用于SSTR阳性肿瘤的诊断，目前已被美国食品药物管理局批准。与单光子显像相比，PET显像具有高灵敏度及高空间分辨率等优点，在临床上备受关注。本文就靶向SSTR正电子核素显像的临床研究进展做一综述。

1 正电子核素及临床示踪剂

正电子核素有金属核素66Ga、68Ga、60Cu、61Cu、64Cu、86Y、110Inm及卤素核素18F、76Br、124I，但目前临床上用于标记生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSTA）的正电子核素仅有18F、68Ga、64Cu、86Y、110Inm。其物理特性及靶向SSTR的临床放射性示踪剂见表1。

表1 正电子核素及临床示踪剂

2 68Ga标记的SSTA

近年来68Ga标记的SSTA越来越广泛用于临床，主要因为它们对SSTR2、SSTR3、SSTR5有不同程度的亲和力。目前临床上68Ga标记的SSTA有68Ga-DOTA-Phe1-Tyr3-octreotide（68Ga-DOTA-TOC）、68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate（68Ga-DOTA-TATE）、68Ga-DOTA-Nal3-octreotide（68Ga-DOTA-NOC）以及68Ga-DOTA-Lanreotide（68Ga-DOTA-LAN），前三者已成为用PET对SSTR阳性肿瘤显像的新标准。OC、 TOC、TATE、NOC、LAN及双功能螯合剂DOTA的结构式见图1，若3位Phe被Tyr取代，则OC变为TOC；碳末端的Thr(ol)被Thr取代则TOC变为TATE，此两种取代使示踪剂对SSTR2的亲和力增高。3位1-Nal取代Phe则OC变为NOC，可使示踪剂靶向于SSTR2、SSTR3及SSTR5。另外，不同的放射性金属核素也会改变受体的亲和力，与111In、177Lu、90Y相比，用68Ga标记DOTA螯合的肽会使SSTR2亲和力提高8倍。68Ga-DOTA标记的SSTA对NET诊断总的敏感性及特异性分别为90%～98%及92%～98%[8]。

图1 OC、TOC、TATE、NOC、LAN及DOTA的结构式

2.168Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC与其他显像剂及影像方法对比68Ga-DOTA-TOC是首个用于临床的68Ga标记的SSTA，2001年Henze等[1]对3例脑膜瘤患者行68Ga-DOTATOC动态PET扫描，发现68Ga-DOTA-TOC有快速的血浆及肾脏清除率，所有病灶（最小7～8 mm）均有较高肿瘤摄取（SUVmean=10.6），而正常脑组织无摄取，肿瘤与正常脑比值最高达730。此后68Ga-DOTA-TOC、68Ga-DOTA-TATE、68Ga-DOTA- NOC、68Ga-DOTA-LAN广泛用于探测SSTR阳性的恶性肿瘤及转移灶，并与其他影像方法或其他放射性示踪剂进行对比。

2.1.168Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC与SPECT显像剂比较68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC比111In-DTPA-OC空间分辨率、阳性检测率、敏感性及准确性更高，靶/非靶比更高，肾脏累积剂量更低，可能逐渐取代111In-DTPA-OC。Buchmann等[9]发现在诊断NET骨及肺转移方面68Ga-DOTA-TOC优于111In-DTPA-OC，而在肝脏及脑转移方面两者相当。Srirajaskanthan等[10]发现68Ga-DOTA-TATE比111In-DTPA-OC能检出更多病灶（168/226对27/226），并改变了70.6%患者的治疗方案。Krausz等[11]发现68Ga-DOTA-NOC在检测NET病灶方面与111In-DTPA-OC相当，但前者略占优势，因前者阳性预测值更高、病灶边界更清、扫描时间更短，且更易被患者接受。

在对同一组患者同时用2种或3种显像剂进行对比分析时，68Ga-DOTA-TOC的敏感性及准确性明显高于99Tcm-HYNIC-TOC（97%比52%、96%比58%），而特异性一致（均为92%）[12]。68Ga-DOTA-TATE总的敏感性及准确性高于99Tcm-HYNIC-OC（96%比60%、91%比86%），而特异性基本一致（97%比99%）[13]。在诊断嗜铬细胞瘤及神经节细胞瘤方面，68Ga-DOTA-TATE的敏感性为80%～100%，优于123I-MIBG（41.6%～60%），两者特异性基本相当[14]；同样，68Ga-DOTA-NOC的准确性明显高于131I-MIBG。

2.1.268Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC与18F-FDG或18F-DOPA比较 Kayani等[15]发现NET对68Ga-DOTA-TATE和18F-FDG摄取高低与肿瘤的病理分级密切相关，低级别NET对68Ga-DOTA-TATE摄取优于高级别者，而18F-FDG PET/ CT对高级别NET更有优势。对于典型的支气管类癌，肿瘤对68Ga-DOTA-TOC及68Ga-DOTA-TATE摄取明显高于18F-FDG，而对非典型类癌18F-FDG则优于68Ga-DOTA-TOC及68Ga-DOTA-TATE。但分化型甲状腺癌复发时，则要同时结合131I扫描情况进行综合评估，对131I扫描阳性的复发性分化型甲状腺癌患者，68Ga-DOTA-TOC与18F-FDG诊断能力相当，而对于131I扫描阴性患者，18F-FDG优于68Ga-DOTATOC[16]，可能由于在分化型甲状腺癌疾病进程中，碘摄取减低与SSTR表达减低是同步进行的。18F-DOPA为多巴胺受体显像剂，对NET也会有阳性显像，是由于NETs能对胺前体（左旋多巴及5-羟色氨）进行摄取和脱羧化。68Ga-DOTA-TOC比18F-DOPA能检测更多的肾上腺外嗜铬细胞瘤病灶（100%比56%）[17]。68Ga-DOTATATE在检测肿瘤病灶及分期方面同样优于18F-DOPA，但对于68Ga-DOTA-TATE阴性而血5-羟色胺升高的患者可进行18F-DOPA显像。同样，68Ga-DOTA-NOC优于18F-DOPA，尤其在肝、肺及淋巴结转移方面[18]。

2.1.368Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC与CT或MRI比较Kumar等[19]发现68Ga-DOTA-TOC在诊断肿瘤胰腺NET原发灶及转移瘤方面优于CT增强，检出率更高。Schraml等[20]对51例NET患者593个转移灶进行评估，发现68Ga-DOTATOC与全身MRI对转移灶的总检出率相当，但检测淋巴结及肺转移时68Ga-DOTA-TOC更有优势，而对肝及骨转移MRI优势更大。Schmid-Tannwald等[21]发现68Ga-DOTATATE对NET检测率明显优于DW MRI及MRI增强，而后两者检测率相当。Sharma等[22]对141例NET患者进行回顾性分析，其中88例同时行CT或MRI检查，对比发现68Ga-DOTA-NOC比CT或MRI能检测更多病灶且特异性更高。说明68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC在诊断NET方面明显优于传统的影像检查。

2.268Ga标记的不同显像剂之间的比较

2.2.168Ga-DOTA-TOC与68Ga-DOTA-TATE比较 在68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-TATE对NET诊断能力对比方面，Poeppel等[23]发现两者诊断NET准确性相当，但68Ga-DOTA-TOC的SUV最大值比68Ga-DOTA-TATE稍高（20.4±14.7比16.0±10.8，P<0.01）。Sandström等[24]对两者的体内分布及吸收剂量进行对比，发现两者在脾、肾及肝生理性摄取最高，68Ga-DOTA-TATE对肝脏及胆囊的吸收剂量比68Ga-DOTA-TOC稍高，但两者总吸收剂量相当（约0.021 mSv/MBq）。Yang等[25]对68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTATATE行Meta分析，共包含10个研究416例NET患者，发现68Ga-DOTA-TOC与68Ga-DOTA-TATE诊断NET的敏感性分别为93%和96%，特异性分别为85%和100%，68Ga-DOTA-TATE在诊断NET方面稍优于68Ga-DOTA-TOC。

2.2.268Ga-DOTA-NOC与68Ga-DOTA-TATE比较 Antunes等[26]将68Ga-DOTA-NOC对1例胰腺NET患者进行显像并与68Ga-DOTA-TATE及18F-FDG对比，发现68Ga-DOTA-NOC比68Ga-DOTA-TATE肿瘤摄取更高（SUVmax=152、103），而18F-FDG无摄取，可能由于68Ga-DOTA-NOC对SSTR2、SSTR3、SSTR5均有亲和力，而68Ga-DOTA-TATE主要结合SSTR2。Wild等[27]对18例胃肠胰腺NET患者进行68Ga-DOTA-TATE及68Ga-DOTA-NOC显像，发现68Ga-DOTANOC比68Ga-DOTA-TATE能探测更多病灶，敏感性更高（93.5%比85.5%，P=0.005）。Kabasakal等[28]对20例NET患者130个病灶进行两者对比研究，结果提示两者诊断NET准确性相当，但68Ga-DOTA-TATE比68Ga-DOTA-NOC能探测更多的病灶（130/130 vs 116/130），且对肿瘤摄取更高（SUVmax=29.9±26.4、24.5±20.3，P<0.01），有潜在优势。Ocak等[29]在13例高分化的甲状腺癌患者身上也印证了68Ga-DOTA-TATE优于68Ga-DOTA-NOC，这两个相悖的结论还有待临床大样本研究进一步验证。此外，鲜有关于68Ga-DOTA-TOC和68Ga-DOTA-NOC同时应用于临床且相互对比的报道。

2.2.368Ga-DOTA-LAN与68Ga-DOTA-TOC/TATE比较 有关68Ga-DOTA-LAN的文献报道较少，Traub-Weidinger等[2]用68Ga标记的DOTA-LAN对11例SSTR阳性肿瘤患者显像，发现68Ga-DOTA-LAN能发现大多数肿瘤病灶（除外肺及大脑的小转移灶）。Putzer等[30]对53例NET患者进行68Ga-DOTA-LAN和68Ga-DOTA-TOC显像，发现68Ga-DOTA-TOC在探测肿瘤及临床分期方面优于68Ga-DOTA-LAN，只有当68Ga-DOTA-TOC显示阴性时才考虑使用68Ga-DOTA-LAN。 Demirci等[31]发现68Ga-DOTA-TATE也比68Ga-DOTA-LAN能探测更多病灶（94%比44%），且68Ga-DOTA-LAN背景及骨髓代谢较高，故68Ga-DOTA-TATE明显优于68Ga-DOTALAN。

3 18F标记的SSTA

Wester等[3]用18F辅基标记法合成糖基化的SSTA Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA（Nα-(1-deoxy-D-fructosyl)-Nε-(2-[18F] fl uoropropionyl)-Lys0-Tyr3-octreotate），对SSTR2亲和力较高[IC50=（2.8±0.4）nM]，示踪剂在荷瘤小鼠体内能快速通过肾脏排泄，肝肠摄取低，而肿瘤摄取高，其将Gluc-Lys([18F] FP)-TOCA首次应用于临床，对1例原发灶不明的肝转移患者进行PET显像并与111In-DTPA-OC进行对比，结果显示Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA拥有良好的药代动力学特性，比111In-DTPA-OC能检测出更多、边界更清的肝转移灶，而且还能发现中腹部的原发灶。Meisetschläger等[32]用该示踪剂对25例SSTR阳性肿瘤患者进行PET/CT显像，并与111In-DTPA-OC及68Ga-DOTA-TOC对比，结果示Gluc-Lys([18F] FP)-TOCA较111In-DTPA-OC能检测两倍多的病灶，且其药代动力学及诊断特性要优于111In-DTPA-OC，与68Ga-DOTATOC相当。

Seemann等[33]在31例胃肠NET患者身上发现Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA PET/CT比单独PET及单独CT检测肝及淋巴结转移的准确性更高。Wieder等[34]用对10例转移性NET患者进行Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA显像，探讨个体间及个体内肿瘤摄取变化以及SUV与肿瘤大小、动脉期CT值的相关性，结果示部分容积效应是个体内肿瘤摄取变化的主要因素，肿瘤直径<2 cm时SUV与肿瘤大小呈明显指数正相关，而肿瘤直径>3 cm时SUV可能会下降；另外无论个体间还是个体内，CT值与SUV及肿瘤大小无相关性。Astner等[35]用Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA对8例血管球瘤患者进行显像，发现Gluc-Lys([18F]FP)-TOCA能减少观察者间的差异，使观察者更准确地描绘肿瘤体积，尤其是术后复发的血管球瘤患者。

虽然Gluc-Lys-([18F]FP)-TOCA加入了亲水辅基，药代动力学明显改善，显像效果良好，但其合成耗时（>3 h）、步骤多，导致总产率降低，限制了其临床应用。

4 64Cu标记的SSTA

目前，应用于临床的64Cu标记的SSTA有64Cu-TETAOC和64Cu-DOTA-TATE。Anderson等[4]将64Cu-TETA-OC与111In-DTPA-OC进行对比研究，发现64Cu-TETA-OC血液清除快，59.2%的患者通过尿排泄，比111In-DTPA-OC能发现更多的肿瘤病灶。Pfeifer等[5]将64Cu-DOTA-TATE首次应用于人，对14例确诊的NET患者行64Cu-DOTA-TATE以及111In-DTPA-OC对比显像，结果两者分别探测219及105个病灶，且前者图像质量及空间分辨率更高，说明64Cu-DOTATATE明显优于111In-DTPA-OC。作者对上述2篇文献进行对比分析发现64Cu-DOTA-TATE比64Cu-TETA-OC图像质量略好，此两种显像剂在血液及肝脏保留时间都较长，注射后24 h肝脏摄取仍很高，其临床使用有待进一步研究。

5 86Y标记的SSTA

90Y标记的DOTA-TOC被认为是治疗神经内分泌肿瘤的靶向药物，但其不能直接用于显像，故在治疗前需先行显像以了解体内肿瘤的分布情况和估算90Y-DOTA-TOC的治疗剂量。既往多用111In-DTPA-OC进行治疗前显像，但111In及90Y标记的示踪剂在体内生物分布不同，因此用90Y的同位素86Y标记的示踪剂即86Y-DOTA-TOC能精确估算90Y-DOTATOC的治疗剂量。Förster等[6]对3例转移性类癌患者进行86Y-DOTA-TOC和111In-DTPA-OC对比研究，结果显示86Y-DOTA-TOC对肿瘤的摄取较111In-DTPA-OC高。Helisch等[36]对86Y-DOTA-TOC的药代动力学和剂量学进行了大量研究，发现86Y-DOTA-TOC能准确定量肿瘤及肾脏剂量，可为进一步用90Y治疗肿瘤提供帮助，另外可通过共同注射氨基酸的方式减少肾脏的受照射剂量，从而增加肿瘤的吸收剂量。

6 110Inm标记的SSTA

Lubberink等[7]制备了110Inm-DTPA-OC，对1例有胸部转移的小肠癌患者显像且与111In-DTPA-OC进行对比，结果示110Inm-DTPA-OC比111In-DTPA-OC空间分辨率高3倍，大大改善了小肿瘤的探测率，而且比111In-DTPA-OC更能准确地量化肿瘤的摄取。虽然显像效果尚可，但110Inm要通过回旋加速器产生，半衰期较短（1.15 h），药代动力学研究只限于2 h内，不适合后段时间的显像。

7 总结及展望

PET显像具有高灵敏性及高空间分辨率等优点，而SSTA能与NET细胞表面的SSTR高特异性、高选择性及高亲和性结合，因此正电子核素标记SSTA的PET显像可对SSTR阳性肿瘤进行诊断，且优于传统的SPECT显像。18F标记方法步骤多、耗时，且总产率较低，64Cu标记方法在肝脏保留时间较长，110Inm标记方法需要回旋加速器的存在且半衰期较短，限制了其在临床上进一步使用。86Y-DOTATOC显像主要用于估算90Y-DOTA-TOC的治疗剂量。因68Ga易于标记等优点，目前临床上常用的靶向SSTR的正电子显像剂多为68Ga标记的SSTA，其诊断NET的准确性高于CT、MRI、SPET/CT及18F-FDG、18F-DOPA PET/CT，可为临床分期提供帮助，进而指导临床治疗以及疗效监测。临床最常用68Ga-DOTA-TOC/TATE/NOC此3种SSTR显像剂，但目前并没有优先使用哪一种的临床指南。

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R445.6

2014-12-19

2015-05-27

（本文编辑 冯 婕）

广东省自然科学基金项目（S2012010010685）；广

东省教育部产学研结合项目（1212225700004）。

1.广州军区广州总医院核医学科 广东广州510010；2.南方医科大学 广东广州 510515

尹吉林 E-mail: 13922116201@139.com

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.018