陈盈文 胡允兆 吴焱贤 黎文生 杨友 陈玉映 钟建开 罗德谋

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是治疗冠心病的主要方法之一。常规PCI 的适应证主要依据患者的心肌缺血症状和冠状动脉造影(coronary arteriongraphy，CAG)的影像学结果。但是，并非所有的冠状动脉狭窄病变都能导致缺血症状，也并非所有的狭窄病变都需要PCI干预。因此，单纯的CAG 已不能满足对冠状动脉病变功能学意义的判断。1993 年Pijls 等［1］提出了通过压力测定推算冠状动脉血流的新指标——血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)，用以对冠状动脉狭窄进行功能性评价。FFR 是指存在狭窄病变时，血管所能获得的最大血流量与正常状态下血管所能获得的最大血流量的比值，评估的是冠状动脉狭窄病变是否会导致远端心肌缺血且出现缺血症状。随着技术的发展，PCI 已更为广泛地应用于治疗冠状动脉复杂病变，与此同时，获得功能性完全血运重建的要求也更为迫切［2］。当前冠状动脉病变的功能性指标——FFR 已在临床中广泛使用，在最近的DEFER［3］、FAME［4］研究中，FFR 在临界病变、多支病变中的作用得到了证实，且在大型的心脏介入中心，FFR 已应用于绝大部分的冠状动脉复杂病变。但FFR 用于指导复杂病变PCI 治疗的价值尚存在争议。本研究初步探讨FFR 在冠状动脉复杂病变PCI 中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012 年1 月至2013 年6 月在佛山市顺德区第一人民医院心血管内科和广东省人民医院心血管内科住院接受CAG，经两位经验丰富的心血管介入主任医师共同判定为冠状动脉复杂病变且准备行PCI的患者110 例，10 例患者随访缺失，共100 例患者入选本次研究。患者年龄51 ～74 岁，通过软件产生的随机数在实施中心区进行随机化分组，分为FFR指导PCI 组(FFR 组，50 例)和造影指导常规PCI 组(对照组，50 例)。入选标准:根据1988 年美国心脏病学会/美国心脏协会(AHA/ACC)的分类标准［5］，经桡动脉或股动脉造影，属于B2 和C 型的病变，并包括了无保护左主干病变(ULMCA)、多支血管病变(MVD)、弥漫性长病变(＞20 mm)、分叉病变;所有患者均签署知情同意书。排除标准:急性心肌梗死(AMI)、慢性完全性闭塞病变(CTO)、静脉桥血管病变，左主干病变SYNTAX 积分≥33 分，严重的左心室肥厚患者，左心功能差［左心室射血分数(LVEF)＜40%］，严重肝或肾功能不全，恶性肿瘤预期寿命不超过2 年，不能完成随访，拒绝签署知情同意书。本研究方案得到佛山市顺德区第一人民医院伦理委员会批准(审批号:20110501)。

1.2 术前准备及术后用药

所有患者术前服用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 及阿托伐他汀钙20 mg/d 超过3 d，术后长期维持服用，其中氯吡格雷在PCI 术后至少服用12 个月。

1.3 常规PCI

经桡动脉或股动脉入径行CAG，左主干狭窄程度≥50%、冠状动脉主要分支狭窄程度≥70%，依据《经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)》［6］，对于符合PCI 适应证的复杂病变行PCI 治疗。经6 ～7 F 指引导管常规置入EXCEL 或FIREBIRD2 药物洗脱支架，对支架贴壁不良的病变予非顺应性球囊扩张。处理分叉病变时根据分支病变长度、程度及分支的大小、角度，决定使用单支架或双支架。对需置入双支架的分叉病变应用T 支架术、DK-CRUSH 或Culotte 技术，使用非顺应球囊行Final-kissing。

1.4 FFR 测量

使用PressureWireTMFFR(ST. JUDE MEDICAL公司，瑞典)。测量方法:首先将压力导丝与记录系统连接，使用生理盐水冲洗导丝套管，将压力导丝校零后，通过导引针送入指引导管，当压力传感器刚刚出指引导管口时，撤出导引针，拧紧“Y”阀，校准主动脉压(Pa)和压力导丝压力(Pd)［相差值不超过9 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)］，然后将压力导丝尽量送到要测量病变的远端。向冠状动脉内注射200 ～300 μg 硝酸甘油，再使用冠状动脉给药或静脉给药的方法注射腺苷三磷酸(ATP)，达到最大血管扩张，恢复压力通道，记录FFR 值。ATP 的注射方法:(1)冠状动脉给药——弹丸式注射ATP(左冠状动脉60 μg，右冠状动脉40 μg;将20 mg ATP+500 ml生理盐水配制成40 μg/ml 的溶液)，必要时加大ATP 用量再次给药，直到FFR 值和上一次测量值比较，无明显下降。(2)静脉给药——在测量左主干并分叉病变、多支血管病变及弥漫长病变时使用。选择左肘正中静脉或左股静脉，选用20 G 针头，使用微泵注射ATP［将40 mg ATP+36 ml 生理盐水配制成1 mg/ml 的溶液，推注速度140 ～160 μg/(kg·min)，60 s 起效，待FFR 值降到最低时行Pull-back 并记录数值］。在测量左主干病变时，指引导管须回撤到主动脉;测量左主干并远端分叉病变时，对前降支和回旋支分别进行回撤测量;在弥漫长病变测量中，使用Pull-back技术测量，即将压力导丝置于病变最远端，然后在血管最大扩张状态时，透视下匀速回撤压力导丝，记录有突然压力改变的病变FFR 值。

1.5 FFR 指导PCI

患者FFR≤0.75，行PCI 治疗;FFR≥0.80，不进行PCI 干预;0.75 ＜FFR ＜0.80，则对有典型心肌缺血症状、多支病变、糖尿病的患者行PCI 治疗。PCI 的原则及方法与常规PCI 相同。PCI 治疗后复测FFR，对弥漫长病变在支架置入后须再次做Pull-back，检查其他病变。

1.6 PCI 成功标准

参照《经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)》［6］，PCI 成功的定义分为血管造影成功、操作成功及临床成功。血管造影成功定义为最小血管直径狭窄≤20%且TIMI 血流Ⅲ级。操作成功定义为PCI 达到血管造影成功标准且住院期间无死亡、心肌梗死、急诊靶病变血运重建(TLR)等重要临床并发症。临床成功定义包括，PCI 近期临床成功，即操作成功且患者恢复以后心肌缺血症状和征象缓解;远期临床成功，即要求长期维持近期临床成功的效果，心肌缺血症状和征象缓解持续至6 个月以上。将符合血管造影成功、操作成功以及PCI 近期临床成功的患者纳入成功率计算。

1.7 围术期并发症

PCI 术后即时复查心电图，12 ～48 h 内复查肌钙蛋白T 及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心电图。PCI 相关性心肌梗死定义为，术后48 h 内新出现的Q 波和(或)心肌损伤的生物标志物升高;基线生物标志物正常的患者，术后肌钙蛋白T 和CK-MB 升高大于3 倍正常值上限［6］。

1.8 观察指标

主要终点包括术后12 个月随访的主要不良心血管事件(MACE，包括心原性死亡、靶血管血运重建、不稳定型心绞痛、支架内血栓形成、心力衰竭等)及左心室射血分数(LVEF)。次要终点包括手术时间、对比剂使用量、放射剂量、支架数量、住院时间。观察围术期并发症(PCI 相关性心肌梗死)的发生情况。

1.9 统计学分析

数据采用SPSS 13.0 软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(珋±s)表示，采用两样本t检验，计量等级资料采用两独立样本秩和检验;计数资料用百分率表示，采用卡方检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者的性别、年龄、高血压病、糖尿病、高脂血症、目前吸烟、既往PCI 史、既往心肌梗死史、术前LVEF 等比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患者基线资料的比较

2.2 两组患者病变特征与治疗情况比较

FFR 组中，FFR≤0.75 的患者31 例(62.0%)，0.75 ＜ FFR ＜ 0.80 的 患 者 5 例(10.0%)，FFR≥0.80的患者14 例(28.0%)。两组患者病变分型、病变参照血管直径、支架置入前病变狭窄程度、支架置入后病变狭窄程度、PCI 成功率、完全血运重建、PCI 相关性心肌梗死等比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表2)。

2.3 两组患者终点事件比较

FFR 组的对比剂用量及支架数量均明显少于对照组，差异均有统计学意义(均P ＜0.05)。两组手术用时、住院时间及放射剂量比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。随访12 个月，两组MACE 发生率和LVEF 分别比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05，表3)。

表2 两组患者病变特征与治疗情况比较

表3 两组患者终点事件发生情况比较

3 讨论

目前冠状动脉复杂病变治疗策略的选择主要根据对病变造影的解读及评分、血管内超声(IVUS)、光学相干断层扫描(OCT)的解剖学评价等决定，但这些方法均有其缺点及局限性，无法评价病变的功能意义。FFR 是评价冠状动脉血管的狭窄病变是否会造成心肌缺血并导致缺血症状、是否需放置支架的功能学指标，并被确定为评价心肌缺血的“金标准”。从功能学角度，用FFR 对冠状动脉复杂病变进行评估更具科学性。目前已有多项研究证明了FFR 应用的意义。DEFER 研究［3］5 年随访结果提示，对FFR≤0.75 的病变进行介入干预是有效的，而对FFR ＞0.75 的病变行介入治疗并未给患者带来益处。随后在美国和欧洲20 个中心进行的FAME 研究［4］随访结果提示，常规测量FFR 可以减少MACE 事件的发生率。2012 年FAME Ⅱ研究［7］的中期结果表明，在稳定性冠心病中应用FFR 可使再住院率和急诊血运重建发生率降低。

近年来，FFR 在各种复杂病变的小样本研究中也有报道。Bech 等［8］3 年随访结果提示，对于中等狭窄的左主干病变，FFR 是否大于0.75 可以很好地预测患者的远期生存率。Jasti 等［9］、Courtis 等［10］、Hamilos 等［11］的研究均表明，FFR 可以很好地指导中等临界左主干病变患者的治疗决策。Koo 等［12］、Lee 等［13］、Holmes 等［14］的研究均提示，FFR 可以很好地指导分叉病变的介入治疗，减少不必要的介入干预。但是，目前学术界对FFR 用于指导复杂病变PCI 治疗的价值仍有不小争议。如当前普遍认为冠状动脉复杂病变中广泛存在着不稳定斑块(易损斑块)，而这些斑块的破裂是导致急性冠状动脉综合征的主要原因，由于易损性斑块的形态学特征，常建议对所有病变采用斑块全覆盖技术［15-16］。但FFR无法检测病变的斑块易损性，因此，FFR 的应用价值将大打折扣。另外，DEFER 和FAME 研究均未纳入左主干病变的患者。基于此，本研究将FFR 应用于包括左主干病变在内的大部分冠状动脉复杂病变将能更真实地评估FFR 的应用价值。

本研究结果显示，应用FFR 指导PCI，在并未增加手术用时、住院时间和放射剂量的基础上，减少了对比剂的使用和不必要的支架置入，具有相当的经济优势和社会优势。随访12 个月，FFR 的应用并未显著降低冠状动脉复杂病变的MACE 事件发生率，且两组的MACE 事件发生率比较，差异无统计学意义。这与FAME 研究［4］结果不同，其原因可能有:(1)本研究纳入了左主干病变的患者(包括左主干合并分叉病变)，而FAME 研究与后期的FAME Ⅱ研究［7］均未入选左主干病变需要血运重建的患者。已有证据表明，当临床上需要评价左主干病变的真正意义时，IVUS 和FFR 都是被强烈推荐的方法。鉴于左主干病变的特殊性，目前尚缺乏大样本的随机对照试验，但多项证据表明，FFR 用于指导CAG未明确的无保护左主干病变的治疗决策，远期安全性较好并具有合理性［17-18］。因此，FAME 研究无法评价FFR 应用于左主干病变的意义。(2)本研究排除了近期心肌梗死的患者。FAME 研究入选的患者中约三分之一有心肌梗死史，FAME Ⅱ研究虽然排除了近期发生的STEMI 和NSETMI，但对照的是优化药物治疗组。因心肌梗死患者的冠状动脉及心肌病变仍可能处于变化中，可能导致治疗策略及FFR的测量结果出现不确定偏差，而在心肌梗死患者的病变中，斑块易损性的差异更为显著且不确定。虽然目前有相关研究针对FAME 研究分析认为，在不稳定型心绞痛及NSTEMI 患者中应用FFR 指导PCI，只处理导致缺血的病变，并未发现所获得的益处比稳定型心绞痛的患者少［19］。但这并未证明对高危患者应用FFR 可以减少PCI 的心肌梗死发生率和死亡率。(3)FAME 研究中血管造影组的围术期心肌梗死发生率为7.5%，远高于其他研究。可能与FAME 研究对介入治疗术后心肌梗死的定义过于宽泛有关。(4)FAME 研究中，在 FFR值≤0.80的明确狭窄病变处置入药物洗脱支架进行干预。本研究FFR 的界值选为0.75 更符合指南及相关研究证据的推荐。(5)本研究结果可提示，FFR可评定病变是否导致心肌缺血的功能意义，但无法评价患者病变斑块是否稳定(斑块易损性)，而这正好也是多数复杂病变导致临床事件的原因。

本研究还发现，FFR 应用于冠状动脉复杂病变有一定的局限性。(1)在适应证上，FFR 不适用于急性心肌梗死心肌病变未稳定的患者，或许也不适用于近期心肌梗死而冠状动脉斑块不稳定的患者。(2)在应用于左主干病变时，FFR 导丝在左主干开口病变的测量中有一定风险，且较难通过严重钙化迂曲的血管。(3)FFR 虽能够评定导致心肌缺血的冠状动脉狭窄病变，但无法评价患者病变斑块是否稳定(斑块易损性);FFR 虽能正确评价左主干病变的生理意义，但不能提供病变结构范围和分布信息。由此推断，FFR 确实能识别引起心肌缺血症状的病变，降低了对比剂用量和使用支架数量，减少不必要的复杂介入操作，具有相当的经济优势，但在复杂病变的应用中，尚不能认为可以显著降低远期MACE事件的发生率，其远期效应与常规PCI 治疗相似。

本研究观察的时间尚短，对于行PCI 的患者，随着时间推移，再狭窄发生率和药物洗脱支架远期血栓发生率可能出现更明显的差异。由于本研究样本量少，且术后随访的时间较短，对远期MACE 的预测存在一定局限性，仍需大样本的临床研究进一步证实。

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