王淼，伍伟聪，张东升

(广东省药品检验所 辅料室，广东 广州 510180)



羟丙甲纤维素对头孢克洛缓释片释放度的影响

王淼Δ，伍伟聪，张东升

(广东省药品检验所 辅料室，广东 广州 510180)

目的 考察羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)样品对头孢克洛缓释片的缓控释效果的影响。方法 收集不同厂商的10批羟丙甲纤维素样品，考察不同批次HPMC样品的黏度和分子量及分子量分布等特性，按固定处方以HPMC为阻滞剂制备头孢克洛缓释片，测定释放度并比较分析不同批次HPMC对特定缓释片的影响结果。结果 HPMC样品的分子量大小与样品的黏度呈正相关，分子量越大，药物释放速度越慢，缓控释效果越好。结论 不同厂商的HPMC样品质量稳定性各异，会影响制剂的缓控释效果。

羟丙甲纤维素；分子量；释放度；头孢克洛缓释片

头孢克洛是口服头孢菌素类抗生素，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等症[1-4]。头孢克洛缓释片是经过药剂学修饰、缓慢释放的制剂，头孢克洛缓释片不仅保持其原有的抗菌特性，且具有减少服药次数、改善依从性的优点[5-7]。羟丙甲纤维素是头孢克洛缓释片中较为关键的一种药用辅料，羟丙甲纤维素为2-羟丙基醚甲基纤维素(HPMC)，在口服和局部用制剂中应用广泛，根据黏度级别不同用途不同，低黏度级别的羟丙甲纤维素用于片剂包衣材料，高黏度级别的可作为片剂骨架的阻滞剂，有延缓药物释放的作用[8-9]。本文以头孢克洛缓释片为研究模型，选用相关辅料，固定组分和配比，再加不同厂家、不同黏度的羟丙甲纤维素压片，建立研究模型，对该模型的释放度进行考察研究，探索考察不同羟丙甲纤维素对头孢克洛缓释片药物模型释放度的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药品与试剂：头孢克洛原料药(广州白云山药业；批号：GZDQ0030-00081-114；含量：95.15%)；头孢克洛对照品(中国食品药品检定研究院；130481-201205；含量：95.3%)；羟丙甲纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)(10批样品分别来A厂商，批号2C26012N02、20112012N02、2B26012N01和13092808(M1400075)；B厂商，批号：3105678；C厂商，批号：201461115；D厂商，批号：140404、140305；E厂商，批号：20140314；F厂商，批号：1312-314)；甲基丙烯酸共聚物(上海永正化工有限公司)；硬脂酸镁(安徽山河辅料股份有限公司)；微粉硅胶(德国WACKER公司)；其他试剂均为分析纯。

1.1.2 实验仪器：FODT-601FX光纤药物溶出度实时测定仪(富科思科技)；UV-2550紫外分光光度计(日本岛津仪器公司)；旋转粘度计(Brookfield DV-S型)；DAWN EOS十八角激光散射仪(美国Wyatt公司)；Astra 6.1激光光散射数据采集及处理软件；Waters 2695高效液相色谱仪，Waters 2420示差折光检测器(Waters公司)；制备纯化水的纯水仪(Milli-Q)。

1.2 方法

1.2.1 黏度测定：取羟丙甲纤维素样品10.0 g，按干燥品计算，加90 ℃的水使样品与水总重为500.0 g，制成2.0%(g/g)的混悬液，充分搅拌约10 min，直至颗粒得到完全均匀的分散和润湿，置冰浴中冷却，冷却过程中继续搅拌40 min，离心除去气泡，必要时加冷水调节重量，在(20.0±0.1) ℃，采用旋转粘度计测定黏度，依照《中国药典》二部附录Ⅵ G第二法测定[5]。

1.2.2 分子量测定及分布考察：采用Wyatt-DAWN EOS十八角度激光散射仪、Waters2695高效液相色谱仪和Waters2420示差折光检测器测定；色谱柱：凝胶色谱柱TSK G6000(7.5 mm×300 mm)和TSK G4000(7.5 mm×300 mm)2根柱子串联使用；流动相：pH6.8磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钠和磷酸二氢钠浓度均为25 mmol/L，氯化钠浓度为50 mmol/L，含0.02%叠氮化钠)；流速：0.5 mL/min。

样品溶液的制备：取羟丙甲纤维素样品适量，用流动相溶解过夜，并稀释至浓度为5 mg/mL溶液。取样品溶液，进样量为100 μL，记录色谱图，用Astra 6.1激光光散射数据采集及处理软件分析处理。

1.2.3 缓释片的制备释放度测定：原料药(头孢克洛)和辅料(羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸共聚物、微粉硅胶和硬脂酸镁)干燥后分别过60目筛，将头孢克洛、甲基丙烯酸共聚物、微粉硅胶等辅料分别和来自不同厂商的10批羟丙甲纤维素充分混匀20 min，过筛整粒，加硬脂酸镁混合2 min，然后进行压片，制得片重约为550 mg的头孢克洛缓释片。

1.2.4 释放度测定

① 检测波长的确定：取头孢克洛对照品和头孢克洛缓释片，用0.1 mol/L盐酸分别配制成浓度为25 μg/mL的对照品溶液和供试品溶液，同时取处方量辅料，用0.1 mol/L盐酸溶解配制空白溶液。用滤纸滤过后，分别取续滤液在200～400 nm范围内进行紫外扫描。

② 线性考察：精密称取头孢克洛对照品适量，加0.1 mol/L盐酸溶解并稀释制备2.5、12.5、25.0、37.5和50.0 μg/mL的对照品溶液，摇匀，滤过，取续滤液分别在265 nm处测定其吸光度，以吸光度A对浓度C做线性回归。

③ 回收率试验：分别取头孢克洛对照品15、100、120 mg各3份，分别置于100 mL量瓶中，分别加入处方量的空白辅料，加 0.1 mol/L盐酸溶液适量溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，分别取各续滤液2.5 mL，置于100 mL量瓶中，用0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得。

④ 稳定性试验：取回收率试验项下的3个浓度的头孢克洛对照品溶液，分别在0、1、2、4、6、8、16和24 h进行测定。

⑤ 样品测定：取头孢克洛对照品约0.08 g，精密称定，用0.1 mol/L盐酸溶解并稀释至200 mL。

根据对照品溶液的浓度和测定条件，确定光纤探头规格为0.5 mm。取上述对照品溶液6份，对应6个探头分别测定吸光度，设定各探头的校正因子后即可测定样品。

取头孢克洛缓释片6片，采用《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第一法装置，照ⅩD法第一法[10]，以0.1 mol/L盐酸900 mL为释放介质，转速为100 r/min，检测波长为265 nm，依法操作，光纤溶出仪可实时记录溶出杯吸光度值，并拟合释放曲线，测定时间设定为5 h，测定10批样品。

2 结果

2.1 粘度测定 黏度测定结果均在其标示黏度(标示黏度为2000～200000 mPa·s)的100%～130%。见表1。

表1 10批羟丙甲纤维素黏度测定结果

2.2 分子量测定及分布 经查阅可知羟丙甲纤维素的dn/dc值为0.14，统计计算的重均分子量测定结果为2.316×105～1.631×106。10批羟丙甲纤维素样品分子量分布图谱见图1。从上述测定结果可知，HPMC样品的分子量大小与样品的黏度呈正相关，黏度越大，其分子量越大；相同黏度，分子量接近。不同厂家HPMC样品的重均分子量统计值虽然一致，分子量分布有可能不尽相同。

图1 10批HPMC分子量分布图谱Fig.1 Distribution of molecular weight of 10 batches HPMC

2.3 释放度测定

2.3.1 检测波长的确定：对照品溶液和供试品溶液均在 265 nm 处有最大吸收，且辅料无干扰。

2.3.2 线性试验：回归方程为A=0.0211C+0.0025，r=1.0，结果表明在2.5～50.0 μg/mL线性范围内线性良好。

2.3.3 回收率试验：9份的溶液的平均回收率为101.0%，RSD为1.0%。见表2。

表2 样品回收率试验结果(n=3)

2.3.4 稳定性试验：稳定性试验的RSD为0.9%，表明该方法稳定性较好。

2.3.5 样品释放度试验：10批样品的释放度曲线见图2。从释放曲线可知10批头孢克洛缓释片的释放度差异较大，说明不同厂商和不同标示黏度羟丙甲纤维素的缓控释效果不同，A厂商和B厂商的5批样品缓控释效果好于其余10批样品，且A厂商相同黏度的样品缓控释效果较一致。

图2 10批头孢克洛缓释片的释放曲线Fig.2 Release curve of 10 batches of cefacor sustained-release tablets

2.4 结果比较分析

2.4.1 不同厂家的羟丙甲纤维素对缓释片释放度的影响：对10批样品的释放曲线对比研究发现，不同厂家不同标示黏度的羟丙甲纤维素样品对头孢克洛缓释片的释放度影响各不相同。其中A厂商和C厂商一批的羟丙甲纤维素制得头孢克洛缓释片的6片释放曲线见图3、图4。可见A厂商样品制剂的释放度曲线重叠一致，重现性好于C厂商的样品。这可能是由羟丙甲纤维素样品均匀性的不同导致头孢克洛缓释片释放曲线的重合度不同，从2批HPMC样品的分子量分布图(见图5)。也可见C厂商样品分子量分布宽于A厂商的样品，样品的均匀性不同，可见C厂商HPMC样品均匀性好于A厂商的样品，从而导致不同HPMC制得缓释片的释放曲线的重复性不一致。

图3 A厂商HPMC制得的头孢克洛缓释片释放曲线Fig.3 Release curve of cefacor sustained-release tablet made of HPMC from manufacture A

图4 C厂商HPMC制得的头孢克洛缓释片释放曲线Fig.4 Release curve of cefacor sustained-release tablet made of HPMC from manufacture C

图5 2批HPMC(批号：20112012N02和20146115)分子量分布图Fig.5 Distribution of molecular weight of two batches ofHPMC(lot number: 20112012NO2 and 20146115)

2.4.2 相同厂家不同黏度羟丙甲纤维素对缓释片释放度的影响：取同一厂家的不同黏度HPMC样品(A厂商标识黏度分别为100000、4000 mPa·s)制得缓释片的释放曲线见图6。从图6可知，对同一厂商的样品，黏度的大小影响着药物的释放速率。即黏度越大的样品，分子量越大，药物释放速度越慢，缓控释效果越好。

图6 A厂商不同黏度HPMC制得的头孢克洛缓释片释放曲线Fig.6 Release curve of cefacor sustained-release tablets made of HPMC with different viscosity from manufacture A

2.4.3 不同厂家相同标示黏度羟丙甲纤维素对缓释片释放度的影响：取不同厂家相同标示黏度的样品(A厂商和F厂商标识黏度为100000 mPa·s)制得缓释片的释放曲线见图7。从图7可知，A厂商3批样品制剂的释放曲线较一致，说明该厂商样品的质量稳定性较好；相对F厂商样品制剂，其药物释放速度较慢，说明A厂商的羟丙甲纤维素缓控释效果好于F厂商样品。可见虽然样品的标示黏度相同，但不同厂家的样品缓控释效果具有明显差异，说明市场上不同厂家羟丙甲纤维素的质量差异较大。

图7 A厂商和F厂商相同黏度HPMC制得的头孢克洛缓释片释放曲线Fig.7 Release curve of cefacor sustained-release tablets made of HPMC with the same viscosity from manufacture A and F

3 讨论

从对10批羟丙甲纤维素的黏度和分子量测定结果相关性分析发现：样品标识黏度越大，分子量越大；羟丙甲纤维素标识黏度相同的样品，分子量测定结果相近；标识黏度越大，其分子量越大。某些厂家样品不同批次同一标识黏度的样品分子量分布较一致，但分布宽度基本一致的不同批次样品激光信号的重现性有差异，提示批间仍然存在差异。究其原因，样品的生产工艺控制不同可能会导致产品均匀性不同，这些也解释了A厂家样品制剂的6片释放曲线重现性好于其他厂家样品。虽然不同厂样品的表观黏度一致，但也有可能是厂家为了达到一定的表观黏度，将不同黏度的样品进行混批导致样品的分子量分布比较宽，样品的均匀性不好。这些因素都可能导致不同厂家羟丙甲纤维素样品缓控释效果的差异和质量不同。从研究结果可知，羟丙甲纤维素样品的分子量越大，药物释放速度越慢，缓控释效果越好。不同厂商的HPMC样品质量稳定性各异，会影响制剂的缓控释效果，为制药企业在制备缓释片中选择合适的药用辅料羟丙甲纤维素提供了数据参考。

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(编校：王冬梅)

Effect of HPMC on release characteristics of cefaclor sustained-release tabletsinvitro

WANG MiaoΔ, WU Wei-cong, ZHANG Dong-sheng

(Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510180, China)

ObjectiveTo investigate effect of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) toinvitrorelease characteristics of cefaclor sustained-release tablets.MethodsCollected 10 batches of HPMC from different manufacturers.Determined the viscosity, molecular weight and the distribution of molecular weight of HPMC.HPMC from different manufacturers was used as blocking agent for the preparation of cefaclor sustained-release tablets according to the same prescription.ResultsThe molecular weight was positively related to the viscosity of HPMC.The more molecular weight was, the slower the drugs release rate was,the better controlled released.ConclusionHPMC from different manufacturers show different quality stability and effectinvitrorelease of cefacor sustained-release tablets.

hydroxypropyl methyl cellulose; molecular weight; release characteristics; cefacor sustained-release tablets

王淼，通信作者，男，硕士，副主任药师，研究方向：生化药物及药用辅料质量标准的研究，E-mail：949319255@qq.com。

R927

A

1005-1678(2015)10-0127-04