莫利群，曹 露，吴刚明

(泸州医学院附属医院麻醉科，四川 泸州 646000)

靶控输注瑞芬太尼引起呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度的研究

莫利群，曹 露，吴刚明

(泸州医学院附属医院麻醉科，四川 泸州 646000)

目的 探讨靶控输注(TCI)瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度(Cp50)。方法 择期全麻手术患者28例，按照Dixon序贯法进行试验，TCI瑞芬太尼的起始靶浓度为 5.0 ng/ml，血浆靶浓度由高到低设为5.0、4.5、4.0、3.5、3.0和2.5 ng/ml，下一例患者瑞芬太尼血浆靶浓度由上一例结果决定，增加或降低0.5 ng/ml输注。应用Probit检验计算瑞芬太尼的Cp50及95%可信区间(95%CI)。结果 16例患者出现呼吸抑制，以呼吸频率(RR)降低、血氧饱和度(SpO2)下降为主要表现。瑞芬太尼的Cp50为3.26 ng/ml，其95%CI为1.75～ 3.97 ng/ml。结论 TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50为3.26 ng/ml。

瑞芬太尼；靶控输注；呼吸；血浆靶浓度

超短效阿片受体激动剂瑞芬太尼具有起效快、作用时间短、消除快的特点[1]，除了广泛应用于全身麻醉镇痛外，近几年也大量用于清醒患者的镇静镇痛[2～4]。但其发挥镇静镇痛作用的同时，存在呼吸抑制的风险。本研究通过观察清醒患者靶控输注(TCI)瑞芬太尼时引起呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度(CP50)，探讨TCI瑞芬太尼有效血浆浓度的安全范围，为临床安全使用瑞芬太尼清醒镇静镇痛提供理论依据和实验数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月在我院将行择期全麻手术患者28例，其中男11例，女17例，年龄 18 ～ 60岁，ASAⅠ～Ⅱ级，体重40～80 kg，术前所有患者心电图、 胸片、 肝肾功能检查正常，均不使用术前药。排除标准：①对阿片类药物过敏者；②酒精或药物滥用者；③严重的心、肺疾病者；④体重指数 > 30 kg/m2。本研究已获本院医学伦理委员会审查批准，并与患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 患者入手术室后常规监测心率(HR)、无创血压(NIBP)、脉搏血氧饱和度(SpO2)。将鼻导管置入患者鼻腔内连接呼气末二氧化碳监测仪监测呼吸频率(RR)和呼气末二氧化碳分压(PETCO2)，以 4 L/ min流量持续吸氧。将瑞芬太尼1 mg用生理盐水稀释至20 ml(50 μg/ml)，按瑞芬太尼血浆靶浓度从5.0 ng/ml 至2.5 ng/ml分为六个阶梯(5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5 ng/ml)，每个阶梯相差0.5 ng/ml，采用 Dixon 序贯法法则[5]，从高剂量组(5.0 ng/ml)开始，采用Minto药代动力学参数模型TCI瑞芬太尼。下一例患者所需瑞芬太尼的血浆靶浓度由上一例患者观察结果决定，如果患者出现呼吸抑制(阳性反应)，则下一例降低一级靶浓度输注瑞芬太尼，如果患者未出现呼吸抑制(阴性反应)，则升高一级进行输注，直至出现第六个阴性—阳性反应的交叉点为止。

1.2.2 观察指标 ①呼吸抑制：RR< 8次/分、SpO2< 90%、PETCO2> 55 mmHg判定为呼吸抑制[6]。若患者发生了呼吸抑制，则立即停止给药，嘱其深呼吸，观察时间为15 min。②监测患者入室时、TCI瑞芬太尼前即刻、输注后5、10、 15 min及发生呼吸抑制时的HR、SpO2、RR、SBP和DBP。当HR <50次/分钟、SBP <基础值70%时给予适量阿托品、多巴胺处理。③观察恶心、呕吐、头晕、目眩及胸腹壁肌肉僵硬等不良反应的发生情况并给予相应处理。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间数据比较采用t检验，序贯资料采用Probit检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瑞芬太尼Cp50在28例患者中出现呼吸抑制的共有16 例(图1)，出现和未出现呼吸抑制的两组患者的年龄、身高、体重差异无统计学意义(P> 0.05)。呼吸抑制大部分在输注药物后5～10 min内出现，以RR降低、SpO2下降为主要表现，仅有3例患者出现PETCO2升高，停药并嘱其深呼吸后，呼吸抑制均解除。序贯法计算得出瑞芬太尼的Cp50为3.26 ng/ml，其95%CI为1.75～ 3.97 ng/ml。

图1 瑞芬太尼不同血浆靶浓度时呼吸抑制的发生情况

2.2 不良反应 28例患者中，有1例HR降至49次/分，1例呕吐，5例恶心，1例目眩，所有不良反应都出现在呼吸抑制患者中，停药和相应处理后均好转。

3 讨论

瑞芬太尼和其它阿片类药物一样具有呼吸抑制的不良反应[7]，临床上使用时既要发挥其镇静镇痛的作用，又要避免呼吸抑制。因此，测定瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50十分必要。

序贯法可简便地测定药物Cp50值，可节约病例数并获得准确度较高的数据[8]。序贯法适用于起效较快的实验，本研究患者开始TCI芬太尼后2 min开始起效，5～10 min出现呼吸抑制，说明序贯法适用于测定TCI瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值。本研究表明，阳性与阴性的变化在3～4个剂量组之间波动，点较集中，增加了所得数据的可靠性。

瑞芬太尼抑制呼吸的机制同其它阿片类药物一样，主要通过激动脑干呼吸中枢 μ2受体产生剂量依赖性呼吸抑制[9]。这种呼吸抑制的特点为呼吸中枢对CO2的反应性降低，使得平静时PaCO2升高和CO2反应曲线右移。也可影响脑桥和延髓呼吸中枢，延长呼吸周期、降低 RR[10]。临床上呼吸抑制主要表现为RR降低甚至呼吸暂停，并在用药 5～10 min时最为明显[11]。本试验中患者呼吸抑制大部分也发生在输注瑞芬太尼后5～10 min。SpO2是临床上常用的监测患者缺氧的指标。根据氧合曲线的特点，SpO2> 90%时，不会造成组织器官氧供的减少；而SpO2≤ 90%时，一旦PaO2轻度下降，就会造成SpO2的急剧下降。因此，RR和SpO2这两个指标常用来研究阿片类药物引起的呼吸抑制[12]。本实验中呼吸抑制以RR降低、SpO2下降为主要表现，仅有3例患者出现PETCO2升高。其原因可能是TCI瑞芬太尼达到稳定血药浓度引起呼吸抑制时机体PaCO2增高，通过中枢的化学感受器对通气产生激动作用，部分拮抗了瑞芬太尼的呼吸抑制，使PETCO2在一定水平内尚能维持在正常水平。另外，瑞芬太尼对呼吸的抑制主要以呼吸频率减慢为主，当出现呼吸暂停时PETCO2可降低为零，故只有少数患者PETCO2升高。

本研究结果显示，瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50为3.26 ng/ml，其95%CI为1.75～3.97 ng/ml。此浓度相对于解春艳等[6]报道的瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值要高，其原因可能是解春艳选择的是已施行硬膜外麻醉的患者，硬膜外麻醉本身对呼吸有一定的抑制作用，所以所需瑞芬太尼引起呼吸抑制的Cp50值较低。本研究结果表明，随着TCI浓度增加，呼吸抑制也相应增加。有研究报道使用瑞芬太尼镇静镇痛时，瑞芬太尼的呼吸抑制效应呈剂量依赖性[13，14]，且随着剂量的增大，会出现 RR、分钟通气量(MV)和SpO2的降低[15]。瑞芬太尼呼吸抑制效应是短暂而强效的，本研究中发现呼吸抑制的患者，经停药和嘱其深呼吸后，呼吸抑制均解除。

恶心、呕吐是阿片类药物常见的不良反应。本研究中出现恶心、呕吐、目眩不良反应的患者均已发生呼吸抑制，表明TCI高浓度瑞芬太尼易出现各种不良反应。提示使用瑞芬太尼镇静镇痛时，应使用适当的剂量，不引起呼吸抑制的剂量是安全的，不易伴发其它不良反应。

综上所述，静脉TCI瑞芬太尼引起清醒患者呼吸抑制的Cp50为3.26 ng/ml，其95%CI为1.75～ 3.97 ng/ml。

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2014-09-09；

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