张 炜，张 征，徐尔理

·论著·

不同判别标准评价午夜血清皮质醇水平在库欣综合征诊断中的价值

张 炜，张 征，徐尔理

目的 探讨不同判别标准下午夜血清皮质醇水平在库欣综合征诊断中的价值。方法 2007－2012年解放军第四一一医院确诊74例库欣综合征患者，检测其8∶00、24∶00血清皮质醇、24 h尿游离皮质醇、8∶00血促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormore，ACTH)及血钾，结果与同期确诊的75例非库欣超重/肥胖及84例非肥胖患者比较。以睡眠和清醒2种状态行午夜静脉抽血。结果 (1)睡眠状态下行午夜血清皮质醇检测的库欣综合征组8∶00、24∶00血清皮质醇及尿游离皮质醇高于超重/肥胖及非肥胖对照组。清醒状态下的库欣综合征组8∶00、24∶00血清皮质醇及尿游离皮质醇高于超重/肥胖及非肥胖对照组，超重/肥胖组24∶00血清皮质醇高于非肥胖组。(2)睡眠状态下午夜血清皮质醇水平为50、138、207、229、331 nmol/L时，对库欣综合征诊断的敏感性分别为100.0%、97.1%、85.7%、77.1%及68.6%，特异性分别为24.1%、75.9%、86.1%、92.4%及98.7%。清醒状态下上述各水平的诊断敏感性分别为100.0%、97.4%、92.3%、84.6%及71.8%，特异性分别为11.3%、67.5%、82.5%、87.5%及96.3%。结论 睡眠状态下夜血清皮质醇水平为207 nmol/L、清醒状态下为207 nmol/L或229 nmol/L时有较好的诊断敏感性及特异性。

库欣综合征;午夜血清皮质醇;敏感性;特异性

库欣综合征是由慢性糖皮质激素过度分泌而引起的一系列临床症群，由于皮质醇水平升高引起脂、糖及蛋白质代谢异常，可表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹及高血糖等临床及生化改变。血清皮质醇昼夜节律改变，尤其是午夜血清皮质醇水平升高对库欣综合征的定性诊断具有较高价值，但目前对于血清皮质醇节律的判别标准尚未达成一致［1－2］。本研究对近年来我院诊治的库欣综合征患者的临床资料进行分析，以探讨不同判别标准下午夜血清皮质醇水平在库欣综合征诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007－2012年在解放军第四一一医院诊治的库欣综合征患者74例，其中，男性20例，女性54例，为库欣综合征组。入组库欣综合征患者包括垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormore，ACTH)腺瘤及肾上腺腺瘤2种病理类型，所有患者均行手术治疗，最终诊断与术后病理结果一致。在住院期间分别在睡眠或清醒状态下对库欣综合征患者行皮质醇昼夜节律检测，所得结果与年龄、性别构成匹配且在相同条件下同期检查的非库欣超重/肥胖(75例)及非肥胖患者(84例)比较。

入组非库欣超重/肥胖组(36例)及非肥胖组(43例)无典型高皮质醇血症的临床症状(向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹等)，通过血、尿皮质醇及小剂量地塞米松抑制试验检查排除库欣综合征。2组入选标准以体质量指数(body mass index，BMI)大于等于25 kg/m2为切点。

所有研究对象均签署知情同意书。近期有糖皮质激素使用史者或使用影响糖皮质激素代谢的药物，如米托坦、氨鲁米特、美替拉酮、酮康唑及依托咪酯者被剔除。有严重基础疾病，如呼吸衰竭，心、肾功能不全者剔除。

1.2 实验室检查项目 入选者于入院第2天8∶00及24∶00分别取血检测血清皮质醇，行静脉抽血分为睡眠状态及清醒状态下2种方式进行，睡眠状态下取血受试者预先静脉留置导管，取血时尽量保持受试者处于安静睡眠状态，整个过程在1～3 min内完成;清醒状态下受试者取血时唤醒患者5 min以后静脉穿刺采血。血清皮质醇检测采用放射免疫分析法(RIA)［1］。

其他检测指标包括24 h尿游离皮质醇(正常值20～90μg/24 h)，8∶00血ACTH(正常值2.6×10－6～17.2×10－6mol/L)，血钾(正常值3.5～5.1mmol/L)。

午夜血清皮质醇敏感性和特异性的计算公式:敏感性=(库欣综合征组中24∶00血清皮质醇大于或等于正常值的患者例数/库欣综合征组患者总例数)×100%，特异性=(非库欣综合征组中24∶00血清皮质醇小于正常值的受试者例数/所有非库欣综合征受试者总例数)×100%。

1.3 统计学处理 对患者的病例资料进行分类及数据处理，采用SPSS 13.0软件进行统计检验。计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析，两两比较采用q检验，偏态分布数据采用非参数检验，相关性分析采用Pearson检验，计数资料以比例或百分率表示。检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 睡眠状态下，行血清皮质醇检测的库欣综合征组、非库欣超重/肥胖组、非肥胖组的男/女性别构成比分别为0.35∶1、0.38∶1及0.39∶1，年龄比较差异亦无统计学意义(P＞0.05)。各组间BMI比较超重/肥胖组最高，库欣组次之，非肥胖组最低，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。各组间血压比较，库欣综合征组收缩压高于非肥胖组(P＜0.05)，其余收缩压及舒张压组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 各组患者睡眠状态下一般情况对比(±s)

表1 各组患者睡眠状态下一般情况对比(±s)

注:与库欣综合征组比较aP＜0.05;与非库欣综合征超重/肥胖组比较bP＜0.05

组别 例数(男/女)年龄(岁)体质量指数(kg/m2)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)库欣综合征组 35(9/26)44.3±7.4 27.3±1.5 144.5±18.5 82.9±14.6非库欣超重/肥胖组 36(10/26)41.5±9.8 24.7±2.2a135.8±21.5 79.3±14.5非肥胖组 43(12/31)42.7±6.4 22.8±1.3ab133.9±22.4a77.3±15.0

清醒状态下，行血清皮质醇检测的库欣综合征组、非库欣超重/肥胖组、非肥胖组男/女性别构成比分别为0.39∶1、0.44∶1及0.37∶1，年龄比较差异亦无统计学意义(P＞0.05)。各组间BMI比较超重/肥胖组最高，库欣综合征组次之，非肥胖组最低，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。各组间血压比较，库欣组收缩压高于超重/肥胖组及非肥胖组(P＜0.05)，其余收缩压及舒张压组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 各组患者清醒状态下一般情况对比(±s)

表2 各组患者清醒状态下一般情况对比(±s)

注:与库欣综合征组比较aP＜0.05;与非库欣综合征超重/肥胖组比较bP＜0.05

组别 例数(男/女)年龄(岁)体质量指数(kg/m2)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)库欣综合征组 39(11/28)43.2±10.1 27.1±1.1 147.8±16.8 82.2±13.4非库欣超重/肥胖组 39(12/17)41.7±8.9 25.3±2.8a138.3±18.4a78.2±11.3非肥胖组 41(11/30)43.7±8.2 22.9±1.3ab133.8±19.1a77.1±10.0

2.2 生化检测结果 睡眠状态下，行血清皮质醇检测的各组受试者生化测值比较，库欣综合征组8∶00、24∶00血清皮质醇及尿游离皮质醇高于超重/肥胖及非肥胖对照组，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其余血ACTH、血钾组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。清醒状态下，行血清皮质醇检测的各组受试者生化测值比较，库欣综合征组8∶00、24∶00血清皮质醇及尿游离皮质醇高于超重/肥胖及非肥胖对照组，超重/肥胖组24∶00血清皮质醇高于非肥胖组，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，其余血ACTH、血钾组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3、4。

2.3 睡眠或清醒状态下午夜血清皮质醇水平的敏感性及特异性 睡眠状态下，库欣综合征组中24∶00血清皮质醇大于或等于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有35例、34例、30例、27例及24例，分别占100.0%、97.1%、85.7%、77.1%及68.6%;超重/肥胖组24∶00血清皮质醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有8例、26例、30例、33例及35例，分别占22.2%、72.2%、83.3%、91.7%及97.2%;非肥胖组24∶00血清皮质醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有11例、34例、38例、40例及43例，分别占25.6%、79.1%、88.4%、93.0%及100.0%。见表5。

表3 睡眠状态下各组血清皮质醇、尿游离皮质醇、血ACTH、血钾水平的比较(±s)

表3 睡眠状态下各组血清皮质醇、尿游离皮质醇、血ACTH、血钾水平的比较(±s)

注:与超重/肥胖组和非肥胖组比较aP＜0.05。ACTH为促肾上腺皮质激素

组别 例数 8∶00血清皮质醇(nmol/L) 24∶00血清皮质醇(nmol/L)尿游离皮质醇(μg/24 h) 8∶00血ACTH (pmol/L)血钾(mmol/L)库欣综合征组 35 727.4±249.0a451.9±230.5a205.2±181.3 10.1±7.6 4.2±0.6超重/肥胖组 36 367.6±117.2 121.3±72.1 71.7±20.2 10.6±1.9 4.2±0.7非肥胖组 43 352.1±76.0 109.9±59.5 68.5±17.6 10.5±3.2 4.3±0.4 F值＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 64.561 71.535 21.500 0.104 0.535 P值

表4 清醒状态下各组血清皮质醇、尿游离皮质醇、血ACTH、血钾水平的比较(±s)

表4 清醒状态下各组血清皮质醇、尿游离皮质醇、血ACTH、血钾水平的比较(±s)

注:与超重/肥胖组及非肥胖组比较aP＜0.05;与超重/肥胖组比较bP＜0.05。ACTH为促肾上腺皮质激素

组别 例数 8∶00血清皮质醇(nmol/L) 24∶00血清皮质醇(nmol/L)尿游离皮质醇(μg/24 h) 8∶00血ACTH (pmol/L)血钾(mmol/L)库欣综合征组 39 717.3±312.2a481.0±266.0a185.9±161.2 10.2±8.3 4.2±0.5超重/肥胖组 39 378.0±134.0 162.3±92.3 73.4±22.5 9.9±3.1 4.3±0.3非肥胖组 41 354.5±91.6 123.4±60.3 71.3±16.4 10.0±2.4 4.2±0.3 F值＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 39.891 55.770 19.285 0.036 1.540 P值

表5 睡眠状态下不同水平午夜血清皮质醇的敏感性和特异性(%)

清醒状态下，库欣综合征组中24∶00血清皮质醇大于或等于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有39例、38例、36例、33例及28例，分别占100.0%、97.4%、92.3%、84.6%及71.8%;超重/肥胖组24∶00血清皮质醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有4例、25例、31例、33例及36例，分别占10.3%、64.1%、79.5%、84.6%及92.3%;非肥胖组24∶00血清皮质醇小于50、138、207、229、331 nmol/L者分别有5例、29例、35例、37例及41例，分别占12.2%、70.7%、85.4%、90.2%及100.0%。见表6。

表6 清醒状态下不同水平午夜血清皮质醇的敏感性和特异性(%)

3 讨论

正常人群皮质醇呈脉冲式分泌，并且由于其分泌受ACTH的调控，因此具有与ACTH分泌相平行的晨高夜低的昼夜节律，即清晨6∶00－8∶00水平达到高峰，午后逐渐减低，而至正常睡眠前半期达到最低值。库欣综合征患者ACTH或皮质醇呈自主性分泌，因此皮质醇分泌的昼夜节律消失。血清皮质醇昼夜节律改变，尤其午夜血清皮质醇水平升高是库欣综合征定性诊断的重要方法之一，但目前对于血清皮质醇节律的判别标准尚未达成一致，较早期以16∶00或24∶00血清皮质醇高于8∶00的50%或75%提示节律消失。1995年，Orth提出午夜血清皮质醇低于138 nmol/L提示节律存在，而高于207 nmol/L则提示节律消失，库欣综合征可能性大。近年来，许多学者认为午夜血清皮质醇水平为207 nmol/L时对于诊断库欣综合征有较好的特异性，而50 nmol/L时有较好的敏感性［3－4］。

2008年美国内分泌学会制定的“库欣综合征诊断临床指南”中提出，睡眠状态下午夜血清皮质醇测定需要患者住院48 h或更长时间，以避免因住院应激而引起的假阳性反应;采血必须在叫醒患者后5～10 min内进行，或通过静脉内预置导管;大于50 nmol/L诊断库欣综合征的敏感性为100%，但特异性仅为20.2%，如果是207 nmol/L，特异性可增至87%。清醒状态下午夜血清皮质醇大于207 nmol/L诊断库欣综合征的敏感性和特异性均较高，但用于肥胖患者时特异性会降低［5－6］。

2011年中华医学会内分泌学分会制定的“库欣综合征专家共识”提出血清皮质醇昼夜节律检测应在患者住院期间进行，对于午夜血清皮质醇的判别应区分睡眠状态和清醒状态，在不同状态下各切点对于库欣综合征定性诊断的敏感性与特异性各有优劣，各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值［7］。

本研究对睡眠及清醒状态下午夜血清皮质醇不同水平的敏感性和特异性进行比较，发现睡眠状态下以50 nmol/L为午夜血清皮质醇切点时可筛查出所有库欣综合征患者，但特异性低，假阳性率高;而331 nmol/L时特异性高，但敏感性较低。提示睡眠状态下午夜血清皮质醇小于50 nmol/L可以有效排除库欣综合征，207 nmol/L时有较均衡的敏感性及特异性。

对清醒状态下各个午夜血清皮质醇水平检测点的敏感性和特异性进行比较，发现清醒状态下以较低水平作为检测点特异性更低，以207或229 nmol/L作为切点有较好的诊断敏感性及特异性。

综上所述，午夜血清皮质醇检测是目前普遍应用的库欣综合征定性诊断的常用方法之一，在尽量避免各种影响，如情绪、感染或创伤等的情况下，具有较高的诊断价值。午夜血清皮质醇的检测分为睡眠及清醒状态下采血，睡眠状态下207 nmol/L、清醒状态下207或229 nmol/L时有较好的诊断敏感性及特异性。

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Value of different assessment criteria ofm idnight serum cortisol in the diagnosis of Cushing's syndrome

Zhang Wei，Zhang Zheng，Xu Erli

(Department of Endocrinology，No.411 Hospital，CPLA，Shanghai，200081，China)

Objective To explore the value of different assessment criteria ofmidnight serum cortisol in the diagnosis of Cushing＇s syndrome(CS).Methods Seventy－four patients were diagnosed to have CS in No.411 hospital，CPLA，from 2007－2012.Serum cortisol levels at 08:00 and 24:00，urinary free cortisol level(UFC)at 24 h and the levels of adrenocorticotropic hormore (ACTH)and potassium at08:00 were detected in the said 74 cases of Cushing＇s syndrome.Then，the obtained resultswere compared with those of the 75 overweight/obesity caseswithout CSand 84 non－overweight cases(control group).Blood sampleswere collected at midnight for the detection of serum cortisol in the sleepingmode and awake status.Results (1)In the patientswith CS，the levels of serum cotisol and urinary free cortisol detected at8:00 and 24:00 in sleepingmodewere higher than those overweight/obesity cases and the control group.In these same patients，the levels of serum cotisol and urinary free cortisol detected at8:00 and 24:00 in the awake mode were also higher than those overweight/obesity cases and the control group.Serum cortisol level detected at24:00 in the patients of the overweight/obesity group was higher than that of the control group.(2)When serum cotisol levels detected in the sleepingmode at 24:00 were respectively 50，138，207，229 and 331 nmol/L，the detection sensitivity to CS was 100.0%，97.1%，85.7%，77.1%and 68.6%，while the detection specificity was 24.1%，75.9%，86.1%，92.4%and 98.7%.On the other hand，the detection sensitivity to CS in the awake status，was respectively 100.0%，97.4%，92.3%，84.6%and 71.8%;and the detection specific－ity was 11.3%，67.5%，82.5%，87.5%and 96.3%.Conclusion The serum cortisol level of 207 nmol/L detected at 24:00 in the sleepingmode and the level of207 nmol/L or 229 nmol/L detected in the awake status displayed better sensitivity and higher specificity.

Cushing＇s syndrome;Midnight serum cortisol;Sensitivity;Specificity

R446

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.009

2014－03－04)

(本文编辑:林永丽)

200081 上海，解放军第四一一医院内分泌科

徐尔理，电子信箱:erlixu@gmail.com