冯锐，郑颖，刘江，张俊贞，王明霞，杜文力，邢玉英

(河北医科大学第四医院1.药学部；2.麻醉科，石家庄 050011)

靶控输注瑞芬太尼对丙泊酚药动学和血流动力学的影响*

冯锐1，郑颖1，刘江1，张俊贞1，王明霞1，杜文力1，邢玉英2

(河北医科大学第四医院1.药学部；2.麻醉科，石家庄 050011)

目的 研究靶控输注瑞芬太尼对丙泊酚药动学和血流动力学的影响。方法 选择拟在全身麻醉下行开胸手术全麻患者40例，年龄40～60岁，美国麻醉医师协会(ASA )分级Ⅰ或Ⅱ级，随机数字表法分为两组，每组20例。 P组静脉注射丙泊酚2.5 mg·kg-1麻醉诱导，R组静脉注射丙泊酚2.5 mg·kg-1复合靶控输注瑞芬太尼6 ng·mL-1麻醉诱导，测定丙泊酚的血浆浓度，并拟合得到各项药动学参数。监测两组患者手术过程不同时间点的收缩压、舒张压、平均动脉压、心率 和血氧饱和度的变化。结果 丙泊酚药动学模型符合二室开放模型。药动学参数各组间差异无统计学意义(P>0.05)。与基础值相比，P组患者平均动脉压在诱导后显著下降，在气管拔管即刻显著升高，心率在气管插管后显著升高(P<0.05)，R组患者诱导后平均动脉压和心率显著下降(P<0.05)，术中能维持合理的麻醉深度和稳定的血流动力学，两组间血流动力学参数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 靶控输注瑞芬太尼6 ng·mL-1不影响丙泊酚药动学和血流动力学特征。联合用药可维持术中血流动力学稳定性，从而获得较为满意的麻醉效果。

丙泊酚；瑞芬太尼；药动学；血流动力学；靶控输注

开胸手术可影响患者的呼吸、血管功能和神经反射，麻醉处理与管理要求较高，因此手术麻醉常采用瑞芬太尼复合丙泊酚联合用药。以往联合用药的研究中，丙泊酚给药途径多为靶控输注，静脉注射给药途径研究较少。瑞芬太尼具有起效快、作用时间短、长时间输注体内无蓄积的特点，适合靶控输注[1]。2012年5月—2013年3月，笔者通过对开胸手术患者复合靶控输注瑞芬太尼对静脉注射丙泊酚药动学和血流动力学的研究，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：选择美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄40～60岁，拟行全麻下开胸手术的患者40例，随机数字表法分为P组和R组，每组20例，男女比例均为12：8。排除标准：对吸入麻醉药及阿片类药物禁忌者；有明显的呼吸、循环、肝、肾功能损伤和高血压患者；术前1周服用影响丙泊酚药物者；有酗酒及药物滥用史者。剔除标准：麻醉过程不平稳；有明显术中出血者。所有受试者试验前均签署患者知情同意书，试验方案经本院伦理委员会通过。两组患者年龄、性别、体质量、手术时间均差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

1.2 麻醉方法 所有患者均于麻醉前30 min 肌内注射咪达唑仑0.05 mg·kg-1和阿托品0.5 mg。患者入手术室后开放一侧上肢静脉通路，输注复方乳酸钠注射液8 mL·kg-1。麻醉诱导：P组静脉注射丙泊酚2.5 mg·kg-1；R组静脉注射丙泊酚2.5 mg·kg-1复合靶控输注瑞芬太尼6 ng·mL-1。呼吸管理：待患者意识消失后静脉注射罗库溴铵，行气管插管，插管成功后，连接Ohmeda7900型呼吸机行间歇正压通气，呼吸频率为14～16 次·min-1，潮气量8～10 mL·kg-1，呼吸比(I：E)为1：1.5，调节氧流量为1 L·min-1，呼气末二氧化碳分压(PETCO2)应控制在3.990～4.655 kPa。麻醉维持：持续吸入七氟醚，间断注射维库溴铵0.03 mg·kg-1维持肌松。术毕给予新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗残留肌松作用，患者自主呼吸完全恢复(呼吸频率>10次·min-1，PETCO2<6.650 kPa)，清醒后拔管。拔除气管导管标准：自主呼吸恢复，潮气量≥8 mL·kg-1，咳嗽、吞咽反射恢复，肌力Ⅲ～Ⅳ级，意识清醒，呼吸空气5 min，血氧饱和度(surplus pulse O2，SpO2)≥95%。

表1 两组患者临床资料比较

1.3 监测指标 循环监护仪(Cardiocap，Datex，芬兰生产)连续监测桡动脉血压、心电图、脉搏SpO2和心率(heart rate，HR)变异性。气体浓度监测仪(Ultima，Datex，芬兰生产)监测PETCO2。患者进入手术室后静息10 min测量收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、HR 2次，取平均值作为循环参数基础值(t0)，并相应记录麻醉诱导即刻(t1)、气管插管即刻(t2)、切皮即刻(t3)、手术中(t4)、缝皮即刻(t5)、拔管即刻(t6) 各时点的以上各值。

1.4 仪器与色谱条件 Waters 高效液相色谱仪，515 泵，474 荧光检测器，Millennium32 色谱工作站；色谱柱：Waters Symmetry C18(3.9 mm×150 mm，5.0 μm)；保护柱：Symmetry C18；流动相：甲醇-水=(75：25)，加入冰醋酸调pH=4.0；流速：1.0 mL·min-1；激发波长270 nm，发射波长295 nm；柱温为室温。

1.5 血样采集与测定 经前臂静脉注射丙泊酚，分别于注射前和注射后2，4，6，8，10，15，30，45，60，90，120，180 min 从右侧静脉采血2 mL，并用肝素盐水封管保持通畅，血样标本注入肝素钠抗凝的真空采血管中，离心后取上层血浆放入冻存管于-50 ℃下保存。取血浆250 μL，加入10 μg·mL-1麝香草酚(内标储备液)10 μL、甲醇750 μL，振荡30 s，10 000 r·min-1(有效离心半径15 cm)离心10 min，取上清液后过内径0.45 μm微孔滤膜，取20 μL进样。

2 结果

2.1 血药浓度测定 两组患者各时间点血药浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 药动学 丙泊酚药动学参数：分布半衰期(tl/2α)、消除半衰期(tl/2β)、分布速率常数(K)、中央室表观分布容积(Vc)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)及清除率(CL)两组间差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

2.3 血流动力学 组内比较：与t0比较，P组SBP和MAP 在t1时刻明显下降(P<0.05)，SBP、DBP、MAP在t6时刻明显升高(P<0.05)，HR在t2～t6时刻升高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。R组SBP和MAP 和HR在t1时刻明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，其余差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较：与P组比较，R组血流动力学差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

性别、年龄和体质量可能影响丙泊酚药动学参数，女性比男性拥有更大的表观分布容积和更快的清除率，而年龄及体质量能改变药物的分布模型[2]。本研究中两组患者在性别、年龄和体质量比较均差异无统计学意义，具有可比性。

表2 两组患者静脉注射丙泊酚后血药浓度

表2 两组患者静脉注射丙泊酚后血药浓度

组别例数2min4min6min8min10min15minP组204．69±1．292．47±0．351．55±0．141．15±0．190．95±0．220．76±0．22R组204．58±3．272．09±0．831．48±0．321．19±0．270．91±0．240．73±0．19组别30min45min60min90min120min180minP组0．60±0．140．50±0．080．41±0．060．31±0．080．24±0．100．15±0．06R组0．49±0．110．43±0．090．34±0．080．23±0．050．21±0．050．16±0．02

表3 两组患者丙泊酚药动学参数比较

表4 两组患者SBP、DBP、MAP、HR、SpO2比较

与本组t0比较，F=1.594～3.096，*1P<0.05，F=4.446，*2P<0.01

血流动力学实验结果表明，麻醉诱导后与基础值比较，P组血压下降，可能与丙泊酚降低外周血管阻力、抑制心肌收缩力、阻断去甲肾上腺素释放和抑制循环压力感受器有关；R组血压和心率下降显著，可能与丙泊酚和瑞芬太尼协同作用有关。插管后与基础值比较，P组血压变化较小，而心率变化较大，可能是由于刺激引起交感神经兴奋、儿茶酚胺浓度增高，导致血压升高，心率加快，而丙泊酚能降低外周血管阻力对抗血压升高，但其对心率的影响不明显的原因；R组血流动力学变化较平稳，可能与瑞芬太尼能够减轻刺激对心血管的反应，使血压下降、心率减慢有关，血压下降与释放一氧化氮、前列腺素及抑制钙离子通道有关，心率下降与中枢迷走神经、外周神经和心血管系统的μ受体有关[3]。

本实验丙泊酚药动学模型符合二室开放模型，国内文献有类似报道[4]。两组药动学参数差异无统计学意义，可能的原因：①复合靶控输注瑞芬太尼并未改变丙泊酚的血流动力学，未引起丙泊酚分布或清除的改变；②瑞芬太尼与丙泊酚蛋白结合的位点不同[5]，瑞芬太尼置换出丙泊酚的可能性较小；③两者代谢方式不同，丙泊酚主要在肝脏代谢，与肝内葡糖醛酸或硫酸结合，而瑞芬太尼主要代谢途径是脱酯，生成瑞芬太尼酸，红细胞是主要代谢场所，以肝外代谢为主。但关于两者药动学相互作用的确切机制还需要进一步研究。

本实验采用单次静脉注射丙泊酚麻醉诱导，靶控输注瑞芬太尼作为麻醉的联合用药，研究药动学和血流动力学的影响，目前国内文献尚未见报道。结果表明，复合靶控输注瑞芬太尼6 ng·mL-1对丙泊酚药动学和血流动力学没有影响，联合用药能更好地抑制插管引起的心血管反应，并维持术中血流动力学稳定，是一种安全有效的方法。

[1] RAI M R，PARRY T M，DOM BROVSKIS A，et al.Remi-fentanil target-controlled infusion vs propofol target-controlled infusion for conscious sedation for awake fibreoptic intubation： a double-blinded randomized controlled trial[J].Br J Anaesth，2008，100(1)： 125-130.

[2] 王琪，张立生，徐贯杰，等.芬太尼在麻醉诱导期对丙泊酚药动学的影响[J].临床麻醉学杂志，2003，19(9)：555-556.

[3] 刘伟华，彭云水，邢玉英，等.不同靶浓度瑞芬太尼在老年患者胸科手术麻醉中的效果[J].天津医药，2010，38(7)：572-575.

[4] 张双菊，陈敦敏，张晓萍.氯胺酮对丙泊酚药动学与药效学的影响研究[J].中国药房，2010，21(22)：2065-2068.

[5] 许川雅，吴新民，蒋建渝，等.老年患者靶控输注瑞芬太尼对丙泊酚药动学的影响[J].北京大学学报(医学版)，2010，42(6)：734-738.

2014-01-16

2014-02-24

*河北省医学科学研究重点课题(ZL20140342)

冯锐(1981-)，男，河北石家庄人，主管药师，硕士，研究方向：药物相互作用。电话：(0)13673211105，E-mail：fengrui-125@163.com。

张俊贞(1956-)，女，河北辛集人，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药理学和医院药学。电话：0311-86095320，E-mail：zhangjunzhen@medmail.com.cn。

R927.2

B

1004-0781(2015)02-0205-03

DOI 10.3870/yydb.2015.02.017