程衍杨 熊 昊 徐之良



新诊断儿童免疫性血小板减少症与人细小病毒B19感染的相关性研究

程衍杨 熊 昊 徐之良

目的 明确人细小病毒B19(human parvovirus B19，B19)感染对儿童新诊断免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)的影响。方法 选取2011年1月～2013年12月间416例首次住院并确诊为新诊断ITP患儿为疾病组；随机选取无血小板减少及其他血液系统疾病的普通呼吸道感染住院患儿130例作为对照组。ITP患儿及对照组儿童按年龄段分为<1岁组(n=187)、1～3岁组(n=127)、3～7岁组(n=71)、7～14岁组(n=31)。观察各年龄段患儿B19感染率，疾病组中B19感染阳性及阴性ITP患儿经过相同治疗后的预后情况。结果 疾病组中B19感染率较对照组各年龄段B19感染率为高，差异均无统计学意义(P均>0.05)。ITP患儿均未接受针对B19的相关抗病毒治疗，而针对血小板减少经丙种球蛋白和(或)激素治疗后，疾病组与对照组患儿PLT缓解率差异无统计学意义，与各年龄段B19阴性的ITP患儿治疗后缓解率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 B19感染可能不是新诊断ITP患儿发病的一个主要致病因素；是否治疗B19并不影响儿童急性ITP的治疗效果，因此B19感染的新诊断ITP患儿无需同时接受B19抗病毒的相关治疗。

免疫性血小板减少症 人细小病毒B19 儿童

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)既往称为特发性血小板减少性紫癜或免疫性血小板减少性紫癜，是儿科最常见的一种自身免疫性出血性疾病。但是目前对于ITP的发病机制尚未完全阐明。近年来人细小病毒B19(human parvovirus，B19)感染与ITP的关系逐渐被重视，祁怀山等[1]通过对15例ITP患者的B19感染率进行统计分析发现，ITP患儿B19感染率明显高于正常人群。Aktepe等[2]研究认为B19感染可能对ITP发病起到一个持续的作用。但是有的国外研究者确认为B19感染不是儿童ITP的发病机制[3]。但B19感染在儿童新诊断ITP中的影响尚存争议，国内外对儿童ITP感染B19的研究相对较少，且结论亦不一致。同时，既往研究多集中于慢性ITP患儿，而对新诊断的急性ITP患儿中B19感染状态与ITP的治疗及转归关系的报道少见。因此本研究收集了2011年1月～2013年12月期间初诊初治的416例急性新诊断ITP患儿感染B19的临床资料，并对治疗后PLT计数恢复情况进行回顾性分析，以明确B19感染在新诊断儿童ITP发病及转归中的作用。

资料与方法

1.研究对象及分组:选取2011年1月～2013年12月期间于武汉市儿童医院血液内科初诊初治的416例ITP患儿为研究对象，其中，男性262例，女性154例，患儿年龄范围1个月～14岁。所有患儿均符合ITP的诊断标准，并排除迁延性ITP(病程3～12个月)及慢性ITP(病程>12个月)的患儿[4，5]。本研究中所有患儿接受的相关检查及治疗均报送武汉市儿童医院医学伦理委员会通过，同时获得患儿家属同意并签署书面知情同意书。依据年龄将患儿分为婴儿组(<1岁)、幼儿组(1岁～)、学龄前组(3岁～)和学龄期组(7～14岁)；依据B19感染结果将患儿分为B19阳性组及阴性组。随机抽取于笔者医院同期就诊的无血小板减少及其他血液系统指标异常的呼吸道感染患儿130例为对照组。观察B19感染对各年龄段急性ITP患儿的影响以及B19感染阳性与阴性ITP患儿经相同方案临床治疗后PLT恢复及转归情况。

2.诊断B19感染的方法及ITP治疗原则：选取ELISA法检测B19感染，把B19-IgM检测阳性者作为ITP患儿B19近期或急性期感染指标[6]。给予ITP患儿IVIG治疗，剂量为每次 0.8～1.0g/kg，应用1～2次；同时给予短疗程口服泼尼松治疗，初始剂量为每日2mg/kg，维持14～21天，然后逐渐减停。必要时也采用地塞米松或者甲泼尼龙冲击治疗。根据2011年美国血液病协会关于ITP的循证医学指南建议，无论检测B19阳性与否，均未对新诊断ITP患儿行抗B19相关治疗[7]。

3.ITP的疗效判断标准[8]:①完全缓解(CR)：治疗后PLT≥100×109/L，且没有出血表现；②有效(R)：治疗后PLT>30×109/L，并且至少比基础PLT计数增加2倍，且没有出血表现；③无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L，或者PLT计数增加不到基础值的2倍，或者有出血表现。在定义CR或R时，应至少检测两次PLT计数，两次计数间隔7天以上。

4.统计学方法：应用SPSS 17.0统计软件包对数据进行统计学分析，计数资料采用百分率(%)表示，组间比较采用四格表χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.各年龄段ITP患儿B19感染率比较:随着儿童年龄的增长，各年龄段ITP患儿及对照组患儿B19感染率均呈现上升趋势且各年龄段两组患儿B19感染率比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)。这提示B19感染可能并不是儿童新诊断ITP发病的一个主要致病因素。

表1 不同年龄段患儿感染率的比较 [n(%)]

2.各年龄段B19感染阳性与阴性组ITP患儿疗效比较:各年龄段ITP患儿中，B19感染阳性与阴性ITP患儿的治疗缓解率(CR+R)差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示B19感染与否与ITP患儿的疗效可能并不存在关联(表2)。

表2 各年龄段B19阴性与阳性组ITP患儿治疗缓解率比较 [n(%)]

ITP治疗有效包括CR+R

讨 论

ITP是儿科最常见的出血性疾病之一，大部分新诊断ITP患儿经IVIG和(或)激素治疗后取得较为满意的疗效，但仍有部分ITP患儿治疗后PLT恢复情况不理想并转化为迁延性及慢性ITP，这部分患儿的治疗已成为儿童ITP治疗的难点，因此探索ITP的致病因素及发病机制已成为目前儿童ITP研究的热点及难点。现有研究显示，B19感染及慢性病毒感染如EBV、CMV、HBV病毒等可能成为儿童ITP发病的重要因素。目前研究认为HPV-B19在体外对巨核细胞有较强的损伤，最后导致血小板计数减少。Yoto等认为，非结构蛋白介导的巨核细胞毒性作用可能是血小板计数减少的原因。B19感染晚期由于体液免疫介导导致Th1/Th2比例失调破坏机体的免疫自稳状态，血浆中抗血小板抗体增加, 诱导发生自身免疫性血小板减少。此后多个临床试验进一步证实B19感染在儿童ITP的发病中起到重要作用[9，10]。但是，也有相关研究表明B19感染不影响ITP患儿的血小板恢复情况或不是ITP的发病机制之一[3,11]。故儿童ITP人群B19感染的研究结果并不一致。

乔丽津等[10]通过对住院的125例ITP患者分行B19抗体检测发现ITP患儿感染率较对照组患儿高，故认为B19感染是儿童ITP的致病因素之一。郑岩等[12]通过对120例ITP患儿外周血行B19检测发现儿童ITP与B19感染关系密切。伍星等[11]通过对125例ITP患者进行B19检测发现B19阳性患者发病时血小板计数和治疗后血小板恢复均低于未合并病毒感染者，但差异却无统计学意义。Van Elascker等[3]则同样认为B19感染与ITP患儿发病机制无关。但是对于新诊断ITP患儿与B19感染的相关性的临床研究报道较为少见。通过收集416例新诊断ITP患儿B19感染率及PLT恢复情况的研究表明，普通呼吸道感染患儿的B19感染率与新诊断ITP患儿的B19感染率均随年龄的升高而呈现上升趋势。但两组之间差异无统计学意义，这提示B19感染在急性ITP儿童的发病过程中可能并不具有诱导作用。

其次，根据ASH-2011关于ITP的诊疗指南建议，无论B19感染与否，本研究中新诊断的急性ITP患儿均未接受针对B19感染的相关治疗。其研究结果显示，即使各年龄组B19阳性ITP患儿PLT缓解率(CR+R)较B19阴性的PLT缓解率在数值表现出来有差异，但差异无统计学意义(P>0.05)。因此提示对于新诊断的急性TP患儿，检查B19可能并无必要；同时，即使这些新诊断的ITP患儿检测出存在B19感染，也可能并不需要接受针对B19感染的相关治疗。

综上所述，B19感染在儿童急性ITP的发病过程中可能并不是主要致病因素，并且感染B19与否可能并不影响急性ITP患儿的血小板恢复，因此对于初诊初治的急性ITP患儿中，是否检查B19感染可能并非必须，也可能无需行针对B19感染的相关治疗，但根除B19后ITP患儿的血小板恢复情况以及B19与持续性ITP或者慢性ITP患儿中的作用机制尚需进一步开展大样本、多中心的临床研究以证实。

1 祁怀山,鲁智勇,杨丽萍，等.儿童特发性血小板减少性紫癜与细小病毒B19感染关系探讨[J].临床儿科杂志,2006,24(7):582-584

2 Aktepe OC, Yetgin S, Olcay L，etal. Human parvovirus B19 associated with idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Pediatric Hematology and Oncology,2004,21(5):421-426

3 Van Elascker A, Niele AM,Weiland HT,etal.Pavovirus B19 infection and idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Ann Hematol,1996,72(3):141

4 中华医学会儿科学分会血液学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(5): 382-384

5 胡群. “儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议”解读[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(5): 389-391

6 束晓梅,冒青,李娟,等.人细小病毒B19感染与儿童急性特发性血小板减少性紫癜发病关系的探讨[J].中国实用儿科杂志,2003,18(4):230-231

7 Neunert C, Lim W, Crowther M,etal. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2011, 117(16): 4190-4207

8 侯明.成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识[J].中华血液学杂志,2009,30(9):647-648

9 张笃飞,陈桂芳,谢跃琦,等.特发性血小板减少性紫癜患儿血清微小病毒B19检测及意义[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2007,12(3):119-120,123

10 乔丽津,贾万英,李静岩,等.小儿特发性血小板减少性紫癜的有关临床特点[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2007,12(1):21-24

11 伍星,瞿文,王珺,等.免疫性血小板减少症125例临床分析[J].中国实验血液学杂志,2011,19(2):450-454

12 郑岩.120例儿科患儿微小病毒B19感染的近期研究[J].中国优生与遗传杂志,2007,15(8):37-38

(修回日期：2015-03-04)

A Retrospective Analysis of Human Parvovirus B19 Infection in Childhood Immune Thrombocytopenia.

ChengYanyang,XiongHao,XuZhiliang.

RenminHospitalofWuhanUniversity,Hubei430060,China

Objective To confirm the role of human parvovirus B19 (B19) infection in childhood immune thrombocytopenia (ITP) patients. Methods A total of 416 cases of newly diagnosed childhood ITP patients from Jan. 2011 to Dec. 2013 had been summarized to be cases group, Then a total of 130 childhood patients with common respiratory tract infection were selected randomly as the control group. All patients had been divided in grouped by age as <1 years group(n=187), 1-3 years group(n=127), 3-7 years group(n=71), and 7-14 years group(n=31). The incidence rate of B19 infection in all age groups, the prognosis conditions in B19 infection positive and negative groups after the same therapy protocol were obserred. Results The B19 infection rate had no statistical significance in research groups and control groups. And no significant difference in the same age groups compared with control groups (allP>0.05) was found.All the ITP patients had not been given anti-B19 treatment. The PLT remission rate，respectively, after treated with the same protocol including glucocorticoid and/or immunoglobulin had a declining trend as the ages increasing. The B19 infection groups of all ages also had no significant difference PLT remission rate had been confirmed in non- B19 infection patients in each age groups (allP>0.05). Conclusions B19 infection may not be a major cause in childhood newly ITP, and treatment protocol with no anti-B19 treatment had no influence on the clinical curative efficacy.

Immune thrombocytopenia; Human parvovirus B19; Childhood

430060 武汉大学人民医院儿科(程衍杨、徐之良)；430016 武汉市儿童医院血液内科(熊昊)

R72

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.029

2015-02-25)