代文静 孙 建 李云辉 蒋梦妮 叶茹燕 李万成

·短篇论著·

血管内皮生长因子评估肺癌支气管动脉灌注化疗栓塞术后近期疗效的价值

代文静1孙 建1李云辉1蒋梦妮2叶茹燕3李万成1

支气管肺癌； 支气管动脉灌注化疗； 血管内皮生长因子

肺癌是一种具有很高发病率和病死率的常见肺部恶性肿瘤，是严重威胁人类健康和生命的疾病之一。近年来其发病率呈逐年上升和年轻化趋势，并且大部分患者确诊时已失去手术机会。对于无法手术的患者，支气管动脉灌注化疗(bronchial artery infusion, BAI)是治疗肺癌行之有效的方法之一[1]。研究表明，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 在肺癌的发生发展及转移过程中发挥重要作用，血液中VEGF的变化被认为是对肺癌早期诊断、治疗效果和预后进行评估的重要指标[2]。本研究旨在探讨肺癌患者经支气管动脉灌注化疗栓塞术后血清VEGF变化情况，为评估支气管动脉灌注化疗栓塞术后患者病变转归提供依据。

资料与方法

一、一般资料

选择2012年1月至2013年1月在我院就诊的肺癌患者52例，其中男性30例，女性22例，平均(67.4±11.4)岁。所有患者均经纤维支气管镜或经皮肺穿刺活检明确诊断。病理分型为鳞癌32例，腺癌14例，小细胞肺癌6例。中央型肺癌31例，周围型肺癌21例。病灶供66个，直径1.5～8.9 cm，平均5.6 cm。所有患者体力状态评分(Karnofsky performance status, KPS) >60分，无重要器官严重损害，预期存活6个月以上。按肿瘤淋巴结核转移(tumor node metastasis, TNM)分析：Ⅲ～Ⅳ期。行支气管动脉灌注化疗栓塞术前均签署手术知情同意书。

二、研究方法

1. 术前准备： 术前常规行出血时间、凝血时间、血小板计数和凝血酶原测定，CT扫描，了解病变部位、与周围结构的关系、病变的血供情况等。术前禁食4～6 h。

2. 灌注化疗：经右股动脉采用Seldinger技术穿刺插管，运用4 F Cobra导管在导丝的引导下，将导管沿腹主动脉上推到胸主动脉水平，行支气管动脉造影证实为肿瘤血供后予以奥沙利铂等化疗药物灌注(剂量按身高、体重等计算)，予聚乙烯醇颗粒、明胶海绵等栓塞治疗。

3. VEGF测定方法

(1)标本收集： 术前术后抽取患者外周血液，在低温离心机中以4 ℃，离心半径8 cm 3000 r/min离心20 min，将上清液置于 EP管中存放在-70 ℃冰箱冷冻。

(2) 测定方法: 采用双抗夹心 ELISA 法检测。测定值按标准曲线换算成VEGF含量( ng/L)。

4. 疗效评价标准：临床受益状况评估，即术后2个月行CT或正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography)检查评价局部病变控制情况，按照实体瘤RECIST1.1标准[3]评价病灶变化,临床受益率定义为完全缓解(complete remission, CR)+部分缓解(partial remission, PR)+病灶稳定(stabilization of disease, SD)。CR是指目标病灶动脉期的增强显影均消失；PR 是指存活目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和缩小≥30%；PD 是指存活目标病灶(动脉期增强显影)的直径总和增加≥20% 或出现新病灶；SD是指缩小未达PR或增加未到PD。结合肿瘤患者治疗疗效情况，拟定CR+PR+SD为治疗有效，PD为治疗无效。

三、统计学方法

结 果

一、临床受益率

纳入研究患者均成功完成支气灌注栓塞治疗和随访。病灶随访2个月，随访结束时评价CR 5例，PR 16例，SD 20例，PD 13例，临床受益率(CR+PR+SD)75%。

二、治疗前后血管内皮生长因子浓度变化

结合患者治疗前后外周血血管内皮生长因子浓度，治疗有效组患者浓度低于治疗前浓度，P<0.05，差异有统计学意义；治疗无效组患者治疗前后内皮生长因子浓度差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同组治疗前后血管内皮生长因子浓度比较(ng/L)

三、ROC曲线分析

最佳临界点ΔVEGF术前-术后取 30.02 ng/L时，区别治疗有效组与治疗无效组的敏感度为85.2%，特异度为81.3%，准确度为0.85，见图1。

四、并发症

术中术后未出现大出血、 神经损伤以及感染等严重并发症， 其中近期并发症主要包括：4例患者诉术后穿刺部位疼痛，未治疗均缓解；5例患者诉术后轻微咳嗽、胸痛，给予对症治疗后均缓解。2例患者术后轻度发热，未予特殊处理，3 d内患者体温恢复正常。

讨 论

临床上因肺癌的发展速度较快，且发现时已多为中晚期，手术治疗已不能将病灶完全清除[4-5]。而化疗是一项重要的利用化学药物将肿瘤细胞杀死，对肿瘤细胞的生长繁殖进行抑制的癌症治疗方法[6-7]。近年来随着临床医学对肺癌发病机制研究的不断深入，以及新型化疗药物的不断研发，中晚期肺癌经化疗后其临床治疗效果已得到有效提高[8]。支气管动脉灌注化疗是将化疗药物直接经导管注入肿瘤病灶，而不经过全身血液稀释和肝脏代谢直接到达肿瘤区，这样便可使肿瘤内的化疗药物浓度高出静脉化疗的数十倍。本研究所有患者治疗后仅出现轻微并发症，观察期内或对症治疗后症状缓解，未见严重并发症的发生。所以，该技术安全性较好，值得临床推广与应用。

肺部肿瘤治疗后，疗效的评估仍是目前临床和影像学研究的热点。现今大部分医务人员仍靠术后不同时间点影像随访检查来证实肿瘤治疗后是否有缓解。长期不同时间点的影像检查虽可提供客观依据，但患者辐射计量也随之增大，阻碍了其长期应用。而VEGF是目前发现的介导肿瘤血管形成最关键的细胞因子，在肿瘤血管生成过程中发挥核心作用。有研究显示，肺癌患者血中VEGF水平明显增高，化疗后明显下降，并与患者病情进展密切相关。而本研究同样证实，治疗有效组治疗前后血清VEGF差异有统计学意义，治疗后出现VEGF水平明显下降，而治疗无效组治疗前后VEGF差异无统计学意义。分析治疗后血清VEGF水平下降的原因可能是: BAI使局部肿瘤缩小或消失，降低了肿瘤负荷，减少了肿瘤自分泌，抑制VEGF的产生，由此提示治疗的近期疗效较好。进一步ROC曲线分析，ΔVEGF术前-术后若采用阈值为30.02 ng/L，区别治疗有效组与治疗无效组的敏感度为85.2%，特异度为81.3%，准确度为0.85，提示该指标有一定的临床运用价值，该结果目前未见相关文献报道。

本研究为回顾性研究，难免有偏倚存在；研究例数少，且缺少对患者治疗效果的长期追踪，在今后的研究中，尚应加以改进。但综上所述，检测肿瘤患者血清VEGF水平在BAI治疗前后的变化，不仅方便、快捷，创伤小，还可作为肺癌BAI治疗后疗效评估的重要指标。

1 Chaft JE, Rekhtman N, Sima CS, et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and vinorelbine as adjuvant chemotherapy for resected non-small cell lung cancers[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72(4): 931-934.

2 Liu J, Liu C, Qiu L, et al. Overexpression of both platelet-derived growth factor-BB and vascular endothelial growth factor-C and its association with lymphangiogenesis in primary human non-small cell lung cancer[J]. Diagn Pathol, 2014, 9: 128.

3 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247.

4 Tarumi S, Gotoh M, Kasai Y, et al. Innovative method using circulating tumor cells for prediction of the effects of induction therapy on locally advanced non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8: 175.

5 Yatabe Y. Recent changes in the therapeutic strategy for NSCLC in association with new anti-cancer agents[J]. Rinsho Byori, 2013, 61(4): 328-333.

6 周 明, 王远东, 凌国辉, 等. 重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺癌的时序性研究[J]. 中华实验外科杂志, 2011, 28(10): 1743-1745.

7 张明川, 梅同华, 厉 明, 等. 持续小剂量化疗对A549 肺癌生长及VE-Cadherin的影响[J]. 肿瘤防治研究, 2011, 38(6): 624-627.

8 Jeong JH, Cho BC, Shim HS, et al. Transglutaminase 2 expression predicts progression free survival in non-small cell lung cancer patients treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor[J]. J Korean Med Sci, 2013, 28(7): 1005-1014.

(本文编辑：黄红稷)

代文静，孙 建，李云辉，等. 血管内皮生长因子评估肺癌支气管动脉灌注化疗栓塞术后近期疗效的价值[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(1)： 68-69.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.017

610500 成都医学院第一附属医院呼吸内科1、 心血管内科2、影像系3

李万成，Email：316608439@qq.com

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2014-07-23)