宋 勇 姚艳雯

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他山之石可以攻玉：论中国的肺癌筛查

Stones from other hills may serve to polish jade:lung cancer screening in China

宋 勇 姚艳雯

宋勇，医学博士、教授、主任医师、博士生导师，南京军区总医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任，留美医学博士后。南京大学、南方医科大学博士和硕士研究生导师 ，南京医科大学和第二军医大学博士研究生导师，南京军区南京总医院博士后联系导师。曾赴美国科罗拉多大学医学院进修学习三年余，归国后致力于肺癌的多学科综合治疗模式的研究，于2004年创办了江苏省首家肺癌综合诊治中心，在肺癌的综合诊治方面有深厚的造诣。擅长肺部肿瘤、急性肺损伤、哮喘/肺部感染/COPD及呼吸危重症等呼吸系统疾病的诊治。

任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科委员会主任委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，江苏省医学会呼吸疾病学分会肿瘤及内镜学组副组长、国际肺癌研究组织(IASLC)会员、《Translational lung cancer research》主编，SCI杂志《Journal of Thoracic Disease》编委， JTO中文版编委、《中华医学杂志》中文版和英文版审稿专家、《中华结核呼吸杂志》通讯编委、《中国肺癌杂志》、《中华肺部疾病杂志(电子版)》、《医学研究生学报》等多本杂志常务编委和编委。

主持和承担国家自然科学基金、国家新药基金、江苏省重点科研基金等多项研究课题。以第一作者和通讯作者发表研究论著120余篇，SCI论文72篇，主编主译专著6本。以第一完成人获省部级和军队医疗、科技二等奖4项。被遴选为江苏省“333高层次培养人才”、南京军区“334”领军人才培养对象；荣立三等功2次，获江苏省医学重点人才、江苏省有突出贡献的中青年专家、南京军区科技英才、南京军区优秀科技人才津贴等多项称号和奖励。

攻玉，他山之石； 肺癌，中国； 筛查

自2011年美国国立肺癌筛查试验(NLST)的数据提示了低剂量螺旋CT(LDCT)可提高早期肺癌的诊断率、有效降低肺癌病死率后，各项关于肺癌筛查的临床研究先后给出振奋人心的结果，有力地推广了LDCT在肺癌筛查中的应用[1]。2014年开始国立综合癌症网(NCCN)指南将LDCT正式纳入肺癌筛查项目中，对各种肺部结节如何进行筛查提供了详细的策略[2]。而作为人口众多、肺癌发病率居高不下的中国，能否成功复制欧美国家的肺癌筛查经验？

首先，肺癌筛查在我国是否必需？早期卫生部全国肿瘤防治办公室的流行病学资料显示，自2000～2005年间，中国肺癌的发病人群增加约12万人，男性及女性肺癌患者均呈上升趋势。2014年Nature肺癌专刊中的流行病学资料清楚地显示：中国的肺癌发病率及病死率仍不容乐观[3]。2012年的肺癌年发病率数据中国列世界前位，并且自1990年至2010年，肺癌的病死率逐年递增[3]。而2014年全国肿瘤登记中心发布的数据显示，2010年我国新发肺癌病例达60.59万，位居恶性肿瘤新发病例第一，占19.59%[4]。究其原因，肺癌的5年生存率低与早期诊断率低密切相关，目前仅有10%的无症状患者能在早期阶段被发现，获得根治机会，由此提出了提高早期诊断率的必要性。在肺癌的高危人群中，吸烟人群占主导地位，因吸烟是众所周知的肺癌发病因素，烟草每天可导致约3000人死亡，而中国的吸烟人群快速上升，占全球的三分之一，其中以男性为主[3]。另有十分之一的肺癌患者是非吸烟者。随着吸烟人群的增加，非吸烟但属于被动吸烟的人群随之扩大。另外，近年来瞩目的空气污染如PM2.5和氡的暴露，因职业而接触有害物质如石棉、重金属及电离辐射，都是导致肺癌发病率高的原因[5-6]。由此可见，拥有着大量吸烟人群并被环境因素所困扰的中国，若要降低肺癌病死率，早期肺癌筛查是必需并且是刻不容缓的，而这点在2015年最新中国原发性肺癌诊疗规范中也被明确提出[4]。

如何进行早期肺癌筛查？首先是筛查方法的选择，早期的筛查手段包括X线胸片检查、痰细胞学检查及血清肿瘤标志物检测等，但是临床数据指出，以上这些检查因敏感性和特异性无法达到理想的状态，因此很大程度上限制了其在筛查中的应用[7]。体层计算机扫描(CT)检查具有较强的敏感性和一定的特异性，是目前肺部疾病常用的检查方法和诊断措施之一。但常规CT辐射剂量较大，且费用昂贵。而前面所提的LDCT，辐射剂量较低，较常规CT剂量降低75%～90%，却不影响肺部成像，同样具有CT所具备的敏感性，并且2011年LDCT在NLST中的成功应用进一步推动了其在早期筛查的应用[8-11]。需要指出的是，在我国部分地区，因考虑到经济因素而采用胸部X线平片检查作为筛查方法，但是因早期肺癌结节多较小，X线平片的敏感性极低，对结节的检出率仅为CT的10%，盲目接受X线平片的筛查只能徒增辐射的副作用，却无法有效地检出结节，因此作为筛查方法而言，胸部X线平片是毫无价值的，目前早已不推荐将X线平片作为筛查手段[12-13]。但是这并非意味着接受LDCT检查是绝对受益的，美国医疗保险证据开发和覆盖分析委员会(MEDCAC)认为，在专业资源和社区资源有限的地区，LDCT降低病死率的获益可能比目前所知的要低；NLST中10%的假阳性率提示了过度诊断的可能，假阳性的结果可能会给患者带来不必要的干预和过度焦虑而造成潜在的伤害；另外便是辐射诱导性癌症的可能风险[14]。但是，LDCT挽救生命的潜力不容忽视，对比只能诊断大病灶的X线平片，LDCT可以在肺癌还没有广泛发展的早期便可以发现小结节的存在，大大增加了早期肺癌的检出率，换而言之，获得手术切除的患者随之增多，从而延长肺癌的生存期减低了病死率，且每年的重复筛查可以降低假阳性，因重复筛查才是最终诊断的参考，而非单纯的一次基线数据。

接下来的问题是筛查人群的确定，NCCN的2015年肺癌筛查指南对肺癌筛查的人群的定义是：年龄大于55岁，吸烟大于30包年，且戒烟未超过15年的患者；或者年龄大于50岁，吸烟大于20包年并且有额外的肺癌危险因素如家族史、职业接触史等，但不包括二手烟[2]。对于此模式能否在欧洲同样开展，专家们也因地制宜地提出了不同的意见：英国肺癌筛查前(UKLS)试验采用了利物浦项目的风险预测模型进行评估，该模型指出未来五年内有5%患肺癌风险的人群，而此结果显示对年龄在60～75岁的高危人群中进行筛查更具有成本效益，但是这样会使得部分55～59岁肺癌患者漏诊[15]。对于中国而言，庞大的吸烟人群自然是肺癌筛查的重点，但是由于吸烟人群居高不下，吸二手烟的被动吸烟人群同样具有罹患肺癌的风险，此类人群是否需要进行肺癌筛查？除此之外，大气污染严重地区的居住人群、释放有毒气体的工业地区的职业人群及长期接触生活有害气体的人群，这些因素都是肺癌发病的危险因素，那这些人群是否需要进行肺癌筛查？这些在中国国情之下的问题可能需要国内专家进行进一步的商议和制定适用于我国的肺癌筛查人群的定义。

对于LDCT筛查的频率也同样存在着分歧，NCCN指南推荐每年一次LDCT进行肺癌筛查，而欧洲学者采用UKLS入选标准及NLST病死率数据的模型分析后，结果表明，在初始扫描之后，最具有成本效益的方案却是每2年一次筛查，其降低病死率的风险比每年一次减少20%，但是仍然能够大大降低病死率并且获得成本效益[2,15]。对于我国而言，是遵循美国指南提出的频率，还是学习欧洲国家，考虑到病人的成本效益及LDCT可能的辐射风险，选择每2年或每3年一次的筛查频率？我们需要做的，可能也是正确的入选标准结合适合的模型分析，以获取最小风险及最大获益为目的，从而得出结论。

最后，筛查出的病变如何进行鉴别？这对于患者而言可能是最重要的事，正确地判断恶性病变可能为患者带来福音，而过度诊断则大大增加病人的经济和心理负担。ACCP指南，NCCN指南及Fleishner 协会指出：重复筛查中结节的增长速度、结节的CT影像学特征以及临床特征都可以帮助医生对结节的良恶性进行判断[16]。不难看出，这种判断往往跟医生的个人经验具有密切的联系，因此对于早期诊断率有一定的影响。因此，若能有量化的模型帮助进行客观的分析和判断，将会大大增加诊断的阳性率，从而提高早期诊断率。目前为止，临床应用较多的Swensen和Gould模型，将前面所述的相关因素结合后量化，从而对患者的危险分层进行高、中、低危分类[17]。另外与NLST提出的测量结节直径不同的是，欧洲的NELSON试验提出CT三维构图对肺部结节的体积进行监测，并且根据结节的数目能够更好地判断肿瘤的风险，这种评估方法在欧洲得到认可，并可以减少假阳性的结果[18-19]。近期美国放射协会的研究人员提出了一个基于NLST研究数据的新的疾病评估系统，可以对筛查研究中所发现的肺部疾病进行评分。这个类似于乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)的肺部影像报告和数据系统(Lung-RADS)同样采用了0-4的评分法，随着得分的增高而采取更加积极的筛查频率及病灶性质检查如PET/CT及组织活检等。该系统可通过结节的大小、一致性，并与明确的肿瘤相比较，从而缩小目标的诊断范围，使得假阳性率大大降低，从原先的1/4降至1/10，而假阳性率的降低在肺癌筛查中是至关重要的[19]。除影像学之外的血清学标志物也是肺癌筛查中的潜在辅助工具，最新的研究提示免疫通路中的C4d分子剪切产物可为无症状的个体预测肺癌发病风险，而一项联合了7种自身抗体标记的组合血清学标志物(CAGE、GBU4-5、HER2、P53、c-myc、NY-ES0-1和MUC-1)检测被证实可在肺癌中发挥预测作用，尽管敏感性偏低(非小细胞肺癌 40%，小细胞肺癌 55%)，但其特异性可高达93%，并且利用ELISA便可以检测的便捷性也将会大大帮助其在临床的应用[20]。除此之外，血清中的游离DNA、小干扰RNA、长链RNA也均是潜在的筛查工具。

中国的肺癌筛查尚存在着许多悬而未决的问题，但是肺癌筛查的应用和推广应该是刻不容缓的。总之，癌症发现越早，治愈的可能性越大，选择肺癌早期筛查，采用根据新技术和数据进行更新得到的方案，可以提高早期肺癌的诊断率，然后合理的采用手术，可以明显提高患者的生存率。

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2 Wood DE, Kazerooni E, Baum SL, et al. Lung cancer screening, version 1.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(1): 23-34.

3 Bender E . Epidemiology: The dominant malignancy[J]. Nature, 513(7517): S2-S3.

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5 Watson T. Environment: Breathing trouble[J]. Nature, 513(7517): S14-S15.

6 Subbaraman N. Public health: A burning issue[J]. Nature, 2014, 513(7517): S16-S17.

7 Retrouvey M, Patel Z, Shaves S. US Preventive Services Task Force CT Lung Cancer Screening Recommendations: Community Awareness and Perceptions[J]. J Am Coll Radiol, 2015, 12(1): 114-115.

8 de Koning HJ, Meza R, Plevritis SK, et al. (2014) Benefits and harms of computed tomography lung cancer screening strategies: a comparative modeling study for the U.S. Preventive Services Task Force[J]. Ann Intern Med, 2014, 160(5): 311-320.

9 Baldwin DR, Hansell DM, Duffy SW, et al. Lung cancer screening with low dose computed tomography[J]. BMJ, 2014, 348: g1970.

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11 Gierada DS, Pinsky P, Nath H, et al. Projected outcomes using different nodule sizes to define a positive CT lung cancer screening examination[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(11): dju284.

12 Yankelevitz D. Point: Should Lung Cancer Screening by Chest CT be a Covered Benefit? Yes[J]. Chest, 2014, doi: 10.1378/chest.14-2812.

13 Gerber DE. Should family physicians routinely screen for lung cancer in high-risk populations? Yes: CT-based screening is complex but worthwhile[J]. Am Fam Physician, 2014, 90(2): 73B-74B.

14 Courtright K, Manaker S. Counterpoint: Should lung cancer screening by chest CT scan be a covered benefit? No[J]. Chest, 2014, doi: 10.1378/chest. 14-2815.

15 McRonald FE, Yadegarfar G, Baldwin DR, et al. The UK Lung Screen (UKLS): demographic profile of first 88,897 approaches provides recommendations for population screening[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2014, 7(3): 362-371.

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18 Horeweg N, van Rosmalen J, Heuvelmans MA, et al. Lung cancer probability in patients with CT-detected pulmonary nodules: a prespecified analysis of data from the NELSON trial of low-dose CT screening[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12): 1332-1341.

19 Bourzac K. Diagnosis: Early warning system[J]. Nature, 513(7517): S4-S6.

20 Romanus D, Cardarella S, Cutler D, et al. Cost-effectiveness of multiplexed predictive biomarker screening in non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015, [Epub ahead of print].

(本文编辑：张大春)

宋 勇，姚艳雯. 他山之石 可以攻玉: 论中国的肺癌筛查[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(1)： 1-3.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.001

国家自然科学基金(81302032，81401903) 江苏省重点疾病规范化诊治基金(BL2013026)

210002 南京军区南京总医院 南京大学医学院金陵医院呼吸内科

宋 勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

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2015-01-23)