郑文武，李正业，李 翔，黄 立，蒋 灿，刘 盼，黄冬梅，刘 茜(.泸州医学院附属医院心内科，四川泸州 646000；.四川省泸州市叙永县人民医院心内科 646400；.四川省泸州市人民



·论 著·

阿托伐他汀对不同ApoE基因型冠心病患者血脂调控影响的临床研究*

郑文武1，李正业2△，李 翔3，黄 立2，蒋 灿1，刘 盼1，黄冬梅1，刘 茜1(1.泸州医学院附属医院心内科，四川泸州 646000；2.四川省泸州市叙永县人民医院心内科 646400；3.四川省泸州市人民

医院心内科 646000)

目的 运用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)技术，检测冠心病患者ApoE基因型以及阿托伐他汀对不同ApoE基因患者血脂调控的影响，探讨冠心病的发病机制及阿托伐他汀对其预后的影响。方法 选取2013年1～12月泸州医学院附属医院心内科收治的冠心病住院患者116例作为冠心病组，另取同期健康体检者50例作为健康对照组，通过PCR-RFLP技术测定ApoE基因型，测定冠心病组服用阿托伐他汀治疗前及治疗12周后的血脂水平，分析基因型与调脂疗效的关系。结果 冠心病患者中，ApoE E3/4、E4/4基因型和ε4等位基因频率显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；ε4等位基因组，血脂TC和LDL-C水平显著高于其他等位基因组，差异有统计学意义(P<0.05)；阿托伐他汀治疗12周后，ApoE E2/2+E3/2、E3/3与E4/3+E4/4等位基因组比较，治疗后患者血浆中的TC、LDL-C和HDL-C水平差异有统计学意义(P<0.05)。结论 ApoE基因型E3/4、E4/4及ε4等位基因有可能参与了冠心病的发生、发展过程，阿托伐他汀对ApoE E2/2+E3/2、E3/3等位基因组冠心病患者降脂效果更好，而对E4/3+E4/4等位基因组冠心病患者效果不确切。

冠心病； ApoE基因； 基因多态性； 阿托伐他汀； 血脂

随着人们生活水平的提高，人类疾病也发生着明显的变化，冠心病现已成为威胁人类身体健康的重大疾病之一，其发病率、病死率正在逐年上升，但发病机制仍然不清楚，主要为多种危险因素相互累积的结果，其中脂质代谢紊乱是导致冠心病主要的独立危险因素[1-3]。近年来，已有大量基础和临床研究表明，冠心病也是一种由多种内在遗传因子和外在环境因素互相作用而导致的疾病[4-6]。本文主要探讨冠心病患者ApoE基因型，以及阿托伐他汀对不同的ApoE基因型患者血脂调控的影响，从分子水平探讨冠心病的发病机制及阿托伐他汀对其预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1～12月泸州医学院附属医院心内科收治的冠心病住院患者116例作为冠心病组，所有患者均经选择性冠脉造影初次诊断为冠心病，其中男60例，年龄56～75岁；女56例，年龄58～74岁；平均(60.5±8.4)岁，均为一支及以上血管腔径狭窄大于或等于50%者，均排除家族性高胆固醇血症、脂肪肝、糖尿病、甲状腺疾病、肾脏疾病、严重高血压及肝脏疾病。另取同期健康体检者50例作为健康对照组，其中男26例，女24例；年龄55～69岁，平均(57.3±9.2)岁，排除高血压、肝、肾和内分泌代谢性疾病。

1.2 标本采集 所有研究对象抽血前至少低脂饮食3 d，禁食12 h以上，取静脉血4 mL，分为两管，每管各2 mL，其中1管加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂抗凝，用于ApoE基因型；另一管不加抗凝剂，需分离出血清，用于检测血脂水平；两管血样均需置于-20 ℃冰箱冻存。

1.3 方法 采用多聚酶链式反应-限制性内切酶片段长度方法(PCR-RFLP)测定冠心病组和健康对照组ApoE基因型，比较冠心病组与健康对照组ApoE基因型及等位基因分布频率的差异；测定冠心病组服用阿托伐他汀20 mg/d治疗前及治疗12周后的血脂水平，分析基因型与调脂疗效的关系。

2 结 果

2.1 ApoE基因型与等位基因频率分布 冠心病组中ApoE E3/4、E4/4基因型和ε4等位基因频率显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而E2/3、E3/3、ε2和ε3则略低于健康对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 冠心病组、健康对照组ApoE基因型及等位基因频率分布[n(%)]

2.2 ApoE基因型多态性与血脂水平的比较 ApoE ε4等位基因组，血脂TC和LDL-C显著高于其他等位基因组，差异有统计学意义(P<0.05)，而TG和HDL-C在ApoE等位基因组中差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 阿托伐他汀治疗前后ApoE不同等位基因型血脂水平比较 ApoE E2/2+E3/2、E3/3与E4/3+E4/4等位基因组，阿托伐他汀治疗后患者血浆中的TC、LDL-C和HDL-C差异有统计学意义(P<0.05)，TG差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 ApoE基因型多态性与血脂水平的比较±s)

注：与ε4相比较，aP<0.05。

表3 阿托伐他汀治疗前后各ApoE等位基因血脂水平的比较±s，mmol/L)

3 讨 论

近年发现冠心病发病率越来越高，且发病年轻化，直接对人类健康构成了严重威胁。目前研究证实，ApoE基因多态性与冠心病具有相关性，经过多种研究发现,血脂及冠状动脉粥样硬化与ApoE之间存在着非常密切的关系，ApoE是冠心病早发的预测因子，ApoE可能作为一个遗传因素参与动脉粥样硬化的发生与发展[7]。通过上述试验发现，ApoE E3/4、E4/4基因型和ε4等位基因频率显著高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，由此提示ApoE基因型E3/4、E4/4及ε4等位基因有可能参与了冠心病的发生、发展过程；其次，在冠心病患者中，ε4等位基因组与血脂TC和LDL-C水平升高有显著关系，而对血脂TG和HDL-C影响不显著，提示ε4等位基因的表达是脂质代谢紊乱的重要危险因素，其已成为冠心病易发的重要遗传标志，而对于ε2的作用仍存在着很大的争议，有学者认为其是冠心病的保护因子，也有人认为是诱发因子[8-10]。在对于ε3的看法上，目前的研究暂时不明确。冠心病的严重程度也与ApoE基因多态性有着密切相关性，通过试验研究发现，不同基因型的冠心病组与健康对照组中ε4等位基因携带者均伴有TC、LDL-C及ApoB水平升高，且比健康对照组升高更明显，这与大多数研究测得的ε4等位基因变异影响血胆固醇和ApoB水平的结果相符合[10-11]。研究还发现，无论是冠状动脉单支病变或是多支病变的，其ε4等位基因频率均比健康对照组高，同时，多支病变的ε4等位基因频率比单支病变者高，而多支病变患者的ε2等位基因频率低于单支病变患者，这些结果都表明ε4等位基因的表达频率与冠状动脉狭窄的严重程度呈正相关[11-12]。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶是胆固醇在体内合成过程中早期的限速酶，他汀类药物通过对HMG-CoA还原酶的抵制达到降脂的作用，目前在全世界他汀类药物已得到了广泛使用，它已成为防治冠心病的一线处方用药[13-14]。但在临床中，他汀类药物的降脂效果存在很大的个体差异，服用他汀类药物后不同个体间LDL-C水平下降的程度差异较大,有很大一部分患者经过用药后均达不到降脂目标；而且服用他汀类药物后出现的不良反应在不同个体间也有差异，这可能与基因遗传学方面有关。本研究中冠心病患者在给予阿托伐他汀治疗后，ApoE E2/2+E3/2、E3/3等位基因组TC、LDL-C和HDL-C血脂水平显著低于E4/3+E4/4等位基因组，由此提示，阿托伐他汀对ApoE E2/2+E3/2、E3/3等位基因组冠心病患者降脂效果更好，疗效更佳，而对E4/3+E4/4等位基因组冠心病患者效果不确切，从而得出冠心病患者调脂及冠脉狭窄治疗疗效与ApoE基因多态性相关。

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Clinical study on influence of atorvastatin on blood lipid regulation in coronary heart disease patients with different ApoE genotypes*

ZHENGWen-wu1,LIZheng-ye2△,LiXiang3,HUANGLi2，JIANGCan1，LIUPan1，HUANGDong-mei1,LIUQian1

(1.DepartmentofCardiology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofCardiology,XuyongCountyPeople′sHospital,Luzhou,Sichuan646400,China;3.DepartmentofCardiology,LuzhouMunicipalPeople′sHospital,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To observe ApoE genotypes in the patients with coronary heart disease(CHD) by using the PCR-RFLP technique,to observe the impact of atorvastatin on blood lipid regulation in the patients with different ApoE genes,and to investigate the pathogenesis of CHD and the influence of atorvastatin on prognosis.Methods 116 patients with CHD in the cardiology department of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College from January to December 2013 were selected as the CHD group,and contemporaneous 50 individuals undergoing physical examination were selected as the healthy control group.The ApoE genotypes were detexcted by using the PCR-RFLP technique.The blood lipid level before atorvastatin treatment and after 12-week treatment was detected.The relation between the genotypes and the lipid regulation effect was analyzed.Results The frequency of ApoE E3/4,E4/4 genotypes and ε4 allele in the CHD group were significantly higher than those in the control group,the differences were statistically significant (P<0.05);the TC and LDL-C levels in the ApoE ε4 allele group were significantly higher than those in the other allele groups,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared the ApoE E2/2+E3/2,E3/3 allele group with the E4/3+E4/4 allele group after 12-week atorvastatin treatment,the plasma levels of TC,LDL-C and HDL-C had statistical differences (P<0.05).Conclusion ApoE genotype E3/4,E4/4 as well as ε4 allele might participate in the occurrence and development process of CHD.Atorvastatin has better lipid-lowering effect in the patients with ApoE E2/2+E3/2,E3/3 allele,while has inexact effect in the patients with E4/3+E4/4 allele.

coronary heart disease; ApoE gene; gene polymorphism; atorvastatin; blood lipid

四川省卫生和计划生育委员会基金资助项目(12195)；泸州医学院附属医院基金课题(11238)。

郑文武，男，硕士，副教授，主要从事心血管疾病方面的研究。△

，E-mail:Lzy641207@sohu.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.18.010

A

1672-9455(2015)18-2671-03

2015-04-20

2015-04-25)