梅 希，吴晓华

(1.成都医学院第一附属医院内分泌代谢科 610000；2.成都市新都区新都镇城西社区卫生服务中心 610000)

·经验交流·

格列美脲与沙格列汀在二甲双胍继发失效的2型糖尿病患者中的疗效比较

梅 希1，吴晓华2△

(1.成都医学院第一附属医院内分泌代谢科 610000；2.成都市新都区新都镇城西社区卫生服务中心 610000)

目的 观察单用盐酸二甲双胍缓释片最大剂量(2 g/d)后血糖控制不达标[糖化血红蛋白(HbA1c)>7%]的2型糖尿病患者加用格列美脲或沙格列汀治疗后的疗效。方法 选取口服盐酸二甲双胍缓释片最大剂量(2 g/d)而血糖仍未达标(HBA1C>7%)的糖尿病患者100例，分成两组，格列美脲组(n=56)和沙格列汀组(n=44)。两组患者均在继续服用二甲双胍基础之上，分别加用沙格列汀或格列美脲，达到最大剂量后若血糖仍不达标则联用阿卡波糖片。观察24周，比较两组空腹及餐后糖代谢情况、体质量变化、低血糖发生率和其他生化指标。结果 两组治疗后血糖控制均优于治疗前，沙格列汀组空腹、餐后血糖及体质量控制明显优于格列美脲组(P<0.05)，且沙格列汀治疗组口服降糖药物使用率明显低于格列美脲组，同时沙格列汀组的低血糖发生率显著低于格列美脲组(P<0.01)。结论 对于二甲双胍继发失效的2型糖尿病患者，联用沙格列汀治疗较联用格列美脲治疗其血糖达标率更高，低血糖事件更少，体质量控制更佳。

糖尿病，2型；二甲双胍；格列美脲；沙格列汀；血糖

沙格列汀 (saxagliptin)是一种高效二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)水平，从而调节血糖。既往研究发现沙格列汀具有降糖力度强、不会导致低血糖、不增加体质量等优势。格列美脲为新一代的磺脲类降糖药物，具有促进胰岛素分泌及增加胰岛素敏感性的双重作用机制，广受临床内分泌医生的青睐。本研究拟比较在二甲双胍继发失效的2型糖尿病患者中联用沙格列汀或格列美脲的优劣性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取成都医学院第一附属医院内分泌科及新都区城西社区医院慢病管理小组2011年3月至2012年3月收治的2型糖尿病患者，使用盐酸二甲双胍缓释片最大剂量(2 g/d)治疗且血糖未达标的患者100例，分为格列美脲组和沙格列汀组。其中沙格列汀组56例，格列美脲组44例，94例进入安全性分析人群。沙格列汀组54例完成试验，2例因依从性差提前退出。格列美脲组40例完成试验，3例因发生严重低血糖(血糖浓度小于2.8 mmol/L)提前中止，1例因依从性差提前退出。94例患者均按要求完成试验，两组患者年龄、性别、糖尿病病程、体质量指数(BMI)、入组时血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)等均差异无统计学意义(P>0.05)。治疗中及治疗结束监测肝肾功能等均无异常。纳入标准 ：(1)年龄40～70岁，性别不限；(2)确诊为2型糖尿病；(3)只服用口服降糖药物盐酸二甲双胍缓释片达2 g/d治疗，且药物剂量稳定1个月以上，HbA1c>7.0%；(4)没有明显肝肾功能异常及相关药物的禁忌证；(5)自愿参加，并签署知情同意书。排除标准 ：(1)有反复发作的胰腺炎或胰腺手术史；(2)确诊为1型糖尿病；(3)有严重的肝肾功能不全者、合并其他严重疾病如肿瘤、心力衰竭、结核者；(4)已知妊娠、试验期间准备妊娠、正在哺乳的女性；(5)患者依从性差，无法按照要求完成研究。

1.2 方法

1.2.1 试验药品 盐酸二甲双胍缓释片：0.5 g/片，中国江苏德源药业有限公司生产。格列美脲片：2 mg/片，中国山东达因海洋生物制药股份有限公司生产；沙格列汀片：5 mg/片，美国必治妥施贵宝公司生产；阿卡波糖片：50 mg/片，中国杭州中美华东制药有限公司生产。

1.2.2 药物治疗和患者随访 两组患者均在继续服用二甲双胍基础之上，分别加用沙格列汀或格列美脲，格列美脲以1 mg 起始，早餐前半小时内服用，根据血糖调整，最大剂量为6 mg，每日1次；沙格列汀为5 mg，每日1次，若在此基础之上血糖控制不佳，两组均可加用阿卡波糖。治疗之初每周随访1次，血糖达标：空腹血糖(FBG)4.0～7.2 mmol/L，餐后小于10.0 mmol/L(参考中国2型糖尿病防治指南)，后每月随访1次，观察24周。

1.2.3 评价指标 (1)糖代谢情况：FBG、餐后2 h血糖(2 h PBG)、HbA1c水平;(2)体质量变化：BMI；(3)安全性指标：低血糖发生率；(4)其他生化指标：三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、HDL-C、LDL-C等；(5)HbA1c的达标率。

1.2.4 检测方法 (1)指尖血糖测定采用强生稳豪型血糖仪测定；(2)HbA1c及生化指标均为中心检验室测定，HbA1c测定采用高效液相色谱法。

2 结 果

2.1 主要观察指标 两组患者HbA1c在同组间治疗前与治疗后24 周比较均明显下降(均P<0.05)；两组间治疗后12、24周，格列美脲组较沙格列汀组HbA1c显著降低(P<0.05)。同组间BMI的比较：沙格列汀组治疗后12周较治疗前下降(P<0.05)，格列美脲组BMI治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)；两组间BMI的比较：治疗后24周沙格列汀组较格列美脲组BMI显著降低(P<0.05)。FBG及2 h PBG在同组治疗前后12、24周比较显著下降(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后BMI、HbA1c、FBG和2 h PBG的比较

a：P<0.05，与沙格列汀组比较；b.：P<0.05，与治疗前比较。

2.2 安全性指标和其他指标

2.2.1 低血糖事件及口服降糖药物使用率 96例患者在使用药物治疗期间均未发生肝肾功能损害及皮疹等。沙格列汀组低血糖发生率为1.85%，显著低于格列美脲组低血糖发生率42.50%(P<0.01)。沙格列汀组低血糖发生例数1例，在病程中发生2次低血糖，该例患者出现确认低血糖(血糖浓度3.7 mmol/L)，其余为无血糖证实性低血糖；格列美脲组17例发生低血糖共19例次，其中3例血糖小于或等于2.8 mmol/L，退出试验；8例发生夜间低血糖共11例次。低血糖发生均予以高糖静脉推注，口服或加餐后可完全缓解。沙格列汀组HbA1c的达标率低于格列美脲组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组低血糖发生率及HbA1c达标率(%)

2.2.2 其他生化指标 两组患者在治疗前与后24周进行血脂测定：TG、TC、HDL-C、LDL-C等实验室检查，组间差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

2型糖尿病发病和发展的一个重要原因是胰岛β细胞功能受损[1]。如何选择药物更好地保护胰岛β细胞功能是治疗中需要考虑的一个问题。随着人们对糖尿病基础理论研究的深入，肠促胰素因独特的降糖机制，加速了糖尿病新药的研发进程。肠促胰素类药物不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，基础研究还显示肠促胰素能减少β细胞的凋亡，保护β细胞功能[2-3]，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。当前基于肠促胰素作用机理的药物有两类，其作用机制不完全相同。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素。另一类是以沙格列汀为代表的二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂，通过抑制使肠促胰素降解的DPP-4来升高肠促胰素，称为内源性肠促胰素。

2型糖尿病治疗中，二甲双胍是被多个指南推荐在生活方式干预的基础之上使用的一线口服降糖药。但随着疾病进展，单药口服治疗常不足以维持患者血糖达标[4]，许多患者需要联合使用多种口服降糖药。在选择加用药物时，尽量选用相互之间有互补作用的药物，以对抗复杂的糖尿病病理生理学发病机制。二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后β细胞对葡萄糖的反应[5]。格列美脲为新一代的磺脲类药物，相比其他磺脲类药物，它具有低血糖风险低、降糖力度较大、体质量增加不显著等优势，其主要作用机制为促进胰岛素分泌，且具有胰外降糖作用。沙格列汀及格列美脲均为临床中与二甲双胍联合治疗的常用药物。

早期研究仅有沙格列汀联合二甲双胍与格列吡嗪联合二甲双胍的疗效对比，本研究比较了盐酸二甲双胍继发失效的患者联合使用沙格列汀或者格列美脲后两组的血糖控制情况、使用的安全性指标及体质量等，以期对临床用药有所指导。本研究证实，在第24周，沙格列汀联合二甲双胍治疗与格列美脲联合二甲双胍治疗在降低患者的HbA1c、FBG、和BMI 的效果相当。类似研究也表明，沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍[6]。由此本研究可以得出，两种药物联合使用有更好的降糖疗效，并有潜在的改善β细胞功能的作用，同时能更好地控制体质量，提高血糖达标率。

本研究中，沙格列汀组较格列美脲组治疗时的低血糖发生率较低，两组差异有统计学意义(P<0.01)。同样有相关研究表明，沙格列汀与二甲双胍治疗的患者在52 周内至少出现一次低血糖的患者比例为3.0%，而对照组格列吡嗪与二甲双胍联合治疗的患者比例为36.3%，两组差异具有统计学意义(P<0.01)[6-7]。本研究发现沙格列汀治疗组的低血糖发生率明显低于格列美脲组。提示沙格列汀不仅可在任意时间服用，体质量得到有效控制，而且不易引起低血糖[8]，安全性高[9]。

本研究结果显示,与格列美脲组相比，沙格列汀联合二甲双胍既可降低空腹高血糖,又可更好地改善餐后血糖,减少低血糖发生的风险,有效控制体质量增加。同样英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)也建议在患者存在显著的低血糖风险时，可考虑在一线治疗药物二甲双胍或磺脲类治疗基础上连用DPP-4抑制剂[10]。但本研究观察时间较短,患者长时间使用沙格列汀的疗效还待进一步观察。

[1]胡蕴,毛晓明.miRNA 在 2 型糖尿病中的研究进展[J].医学研究生学报,2011,24(9):1003-1006.

[2]Cornu M,Modi H,Kawamori D,et al.Glucagon-like peptide-1 increases beta-cell glucose competence and proliferation by translational induction of insulin-like growth factor-1 receptor expression[J].J Biol Chem,2010,285(14):10538-10545.

[3]Akarte AS,Srinivasan BP,Gandhi S.Vildagliptin selectively ameliorates GLP-1,GLUT4,SREBP-1c mRNA levels and stimulates β-cell proliferation resulting in improved glucose homeostasis in rats with streptozotocin-induced diabetes[J].J Diabetes Complications,2012,26(4):266-274.

[4]Kim MH,Lee MK.The incretins and pancreatic beta-cells:use of glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide to cure type 2 diabetes mellitus[J].Korean Diabetes J,2010,34(1):2-9.

[5]Neumiller JJ,Wood L,Campbell RK.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy,2010,30(5):463-484.

[6]Goke B,Gallwitz B,Eriksson J,et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone:a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract,2010,64(12):1619-1631.

[7]Rosenstock J,Fitchet M.Vildagliptin:clinical trials programme in monotherapy and combination therapy for type 2 diabetes[J].Int J Clin Pract Suppl,2008(159):15-23.

[8]吕春凤,于佩,周赛君,等.沙格列汀联合二甲双胍对新诊断 2 型糖尿病患者的疗效及安全性[J].中华糖尿病杂志,2013,5(12):759-762.

[9]Schweizer A,Dejager S,Bosi E.Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes:a 24-week,double-blind,randomized trial[J].Diabetes Obes Metab,2009,11(8):804-812.

[10]Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetologia,2012,55(6):1577-1596.

梅希(1985-)，住院医师，硕士，主要从事内分泌代谢方向研究。△

,Tel:15828386662;E-mail：messi0802@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.01.034

R587.1

B

1671-8348(2015)01-0096-03

2014-08-23

2014-10-25)