张 颖 徐晓东 陶成敏 方 中 方 洁 严婷婷 程 军 朱永新 刘少忠

半乳糖凝集素-3在慢性心肾综合征中的诊断及其对预后判断的价值

张 颖 徐晓东 陶成敏 方 中 方 洁 严婷婷 程 军 朱永新 刘少忠

目的探讨血浆半乳糖凝集素-3(Gal-3)水平在慢性心肾综合征(CRS)患者中的诊断及其对预后判断的价值。方法选取2013年8月至2014年1月池州市人民医院心血管内科因慢性心力衰竭而住院的患者104例，记录入选者一般临床资料,将纽约心功能分级(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级并且肾小球滤过率(c-aGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2分为CRS组(21例)和非CRS组(83例)，均空腹检测血浆Gal-3、血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清肌酐(Scr)以及血红蛋白(HGB)等水平，随访出院后3个月的再住院以及心血管终点事件的发生情况。结果CRS组lgGal-3水平为(2.17±0.42)ng/L，非CRS组lgGal-3水平(1.58±0.39)ng/L，两组差异有统计学意义(P<0.05)。lgGal-3与lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)、lgScr(r=0.506，P<0.05)均呈正相关。多因素logistic回归分析显示，Gal-3为慢性CRS的独立危险因素(P<0.05)。CRS组随访3个月的再住院以及心血管终点事件发生率均明显高于非CRS组，差异有统计学意义(P<0.05)。根据ROC曲线，Gal-3诊断慢性CRS的曲线下面积为0.842，最佳的界值为79.84 ng/L，敏感性为81.0%，特异性为80.7%。结论血浆Gal-3在慢性CRS中具有一定的诊断价值，并可用于预测慢性CRS患者的短期预后。

半乳糖凝集素-3；心肾综合征；心力衰竭

心力衰竭是心血管系统中一种常见的致病和致死的复杂临床症候群，是心血管疾病演变的终末阶段。根据最新心血管疾病报告概要[1]，截至2013年我国人群中心力衰竭总患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%，且随着我国人口老龄化的形式更加严峻，其发生率也呈现逐年上升的趋势。近年来,心力衰竭的患者同时存在肾功能不全的情况屡见不鲜，并且两者互相影响促进疾病进展。2005年首次由荷兰学者Bongartz[2]提出的心肾综合征(CRS)的概念，其心血管事件发生率及病死率均显著高于单一心肾疾病的普通人群，它是临床心肾联合损害的进一步定义。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是Galectin家族唯一的嵌合体成员，也是在含激活巨噬细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的组织中呈高水平表达的一种炎症因子[3]。国内外有文献[4]报道，Gal-3可反映心脏和肾脏的胶原负荷，是CRS的重要生物标志物。本研究旨在初步探讨血浆Gal-3水平在慢性CRS患者中的应用价值及其对预后的预测作用。

1 资料与方法

2 结果

2.1 两组间一般资料和心肾功能相关指标的比较 CRS组中的lgGal-3水平为(2.17±0.42)ng/L，非CRS组的lgGal-3水平为(1.58±0.39)ng/L，两组差异有统计学意义(P<0.05)。CRS组患者的年龄、体质量指数、ACEI/ARB类药、lgNT-proBNP、Scr、c-aGFR、HGB、LV、LVEF与非CRS组比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组性别、糖尿病、LVPW差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 相关因素分析 采用Pearson相关分析法，分析结果显示：lgGal-3与lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)、lgScr(r=0.506，P<0.05)、LV(r=0.228，P<0.05)呈正相关。lgGal-3与c-aGFR(r=-0.389，P<0.01)、HGB (r=-0.390，P<0.01)、LVEF(r=-0.266，P<0.01)呈负相关。

2.3 慢性CRS的多因素logistic回归分析 以发生慢性CRS为因变量，将单因素logistic回归分析中的危险因素(P<0.05)：年龄、体质量指数、ACEI/ARB类药、Gal-3、NT-proBNP、Scr、HGB、LV、LVEF进性多因素logistic回归分析，结果显示Gal-3、Scr、体质量指数为发生慢性CRS的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。

2.4 两组患者随访3个月的再住院及心血管终点事件的比较 分别对CRS组和非CRS组进行为期3个月随访，两组的失访人数比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组在3个月的短期随访中的再住院率和心血管终点事件发生率的比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.5 Gal-3水平预测慢性CRS的受试者工作特征曲线分析 Gal-3预测慢性CRS的曲线下面积为0.842，最佳阈值取79.84 ng/L时，其预测慢性CRS的敏感性为81.0%，特异性为80.7%，95%CI(0.742～0.941)，P<0.05。ROC曲线见图1。

注：lgGal-3、lgNT-proBNP分别表示以10为底Gal-3、NT-proBNP的对数

表2 慢性CRS发生的多因素logistic回归分析

注：校正年龄、ACEI/ARB类药、HGB、LV、LVEF等因素的多因素logistic回归分析

表3 两组患者随访3个月的再住院及心血管终点事件的比较[例(%)]

3 讨论

Gal-3是半乳糖凝集素家族中的众多成员之一，也是其家族中唯一具有嵌合体型单价结构的半乳糖凝集素，其主要定位于细胞质，在细胞核和线粒体中也偶有分布。在中国2014年心力衰竭诊断和治疗指南中，充分肯定了NT-proBNP在临床上对急慢性心力衰竭诊疗中应用价值的同时，指出Gal-3对心衰预后评估也具有一定的补充作用[6,7]。Gal-3在肿瘤的侵袭、增殖和转移[8]，在慢性心力衰竭的心肌纤维化和心室重构等病理过程中均发挥着一定的作用。Gal-3具有诱导成纤维细胞的增殖、胶原生成,同时具有调节巨噬细胞、肥大细胞、噬碱性粒细胞的趋化和活化作用，并介导细胞炎症反应和细胞黏附等多种生物学功能，从而诱导心肌细胞的纤维化和心室重构[9]。有文献[10]报道，在损伤的机体组织中，特别是纤维化和胶原沉积严重的区域，Gal-3表达的水平明显高于正常组织。

CRS的临床分型尚无统一标准，目前较多采用Ronco分型标准将CRS分为5个亚型[11]。本研究中慢性CRS类型主要为Ⅱ型心肾综合征，被定义为慢性心力衰竭导致的肾功能不全。CRS的发生机制目前仍不十分明确，一般认为其发生主要与机体的血流动力学改变、神经体液机制的激活、炎症反应等有关[12]。Smith等[13]荟萃分析显示，心肾联合损害较单纯心衰或肾衰患者的病死率高、预后差，故早期诊断及治疗有利于改善CRS患者的心肾功能，减少不良事件及不良预后的发生。心力衰竭公认的发生机制主要包括：肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS)的过度激活, 当机体发生肾功能不全时，也具有活化RAAS和SNS的作用，从而反过来进一步加重慢性心力衰竭疾病[14]。临床研究[15]证实，基于这两种机制的抑制剂，ACEI类药物、醛固酮拮抗剂和β受体阻滞剂对于改善慢性心力衰竭患者的长期预后具有显著的效果。因此，当发生慢性CRS时心肾功能障碍两种疾病的进展具有协同、叠加和放大的效应。此外，国外有研究[16，17]显示，Gal-3与肾脏纤维化具有相关性，被认为是心力衰竭人群发生肾脏衰竭的重要生物标记物，同时Gal-3水平与肾功能存在相关性，但也并不完全受心力衰竭严重程度的影响，故Gal-3有可能是慢性CRS的重要生物标记物。

本研究结果显示，CRS组Gal-3水平与非CRS组比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明Gal-3水平在慢性CRS患者中呈过度表达。两组患者年龄、体质量指数、ACEI/ARB类药、HGB、LV、LVEF等方面比较差异均有统计学意义(P<0.05)，提示这些指标可能是慢性CRS的高危因素。Pearson相关性分析也显示，lgGal-3与lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)和lgScr(r=0.506，P<0.05)均呈正相关性，说明Gal-3的水平与NT-proBNP、Scr均具有一定的相关性。多因素logistic回归分析结果显示：Gal-3、Scr、体质量指数为发生慢性CRS的独立危险因素(P<0.05)。即使两组在ACEI/ARB类药的使用方面有着显著差异，但多因素logistic回归分析结果并没有显示其是发生慢性CRS的独立危险因素。临床实践中特别是对终末期心力衰竭的患者ACEI/ARB类药的使用并不广泛，多数由于此类患者血压相对偏低，同时合并有肾功能不全以及机体内环境紊乱等因素的影响。本研究以Gal-3水平79.84 ng/L为界值，ROC曲线分析显示：Gal-3诊断慢性CRS的曲线下面积为0.842，敏感性为81.0%，特异性为80.7%，说明血浆Gal-3可作为慢性CRS的初步诊断指标。研究中还分别对两组进行了3个月的短期随访，结果显示：CRS组患者再住院率及心血管终点事件发生率明显高于非CRS组,差异有统计学意义(P<0.05)。因此，Gal-3在慢性CRS患者中呈过度表达，并能够在一定程度上反映不良预后的严重程度[18]。

综上所述，血浆Gal-3可作为慢性CRS的初步诊断指标，并可用于预测慢性CRS患者的短期再住院率及心血管终点事件发生率。同时由于本研究为单中心、小样本的研究，随访时间相对较短，同时未严格区分慢性CRS的临床类型，故研究结果可能存在一定的局限性和偏倚。血浆Gal-3在慢性CRS中的诊断价值及其对预后判断的影响，仍需进一步研究证实。

[1] 陈伟伟，高润霖，刘力生，等.中国心血管病报告编写组：中国心血管病报告2013概要[J].中国循环杂志,2014,29(7):487-491.

[2] Bongartz LG, Cramer MJ, Doevendans PA, et al.The severe cardiorenal syndrome: guyton revisited [J]. Eur Heart,2005,26(1):11-17.

[3] 贾克刚.心力衰竭的新兴标志物:半乳糖凝集素3 [J].中华检验医学杂志,2013,36(6):506-510.

[4] Hundae A, McCullough PA. Cardiac and renal fibrosis in chronic cardiorenal syndromes [J]. Nephron Clin Pract,2014,127(1/2/3/4):106-112.

[5] 全国eGFR课题协作组.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估[J].中华肾脏病杂志,2006,22(10):589-595.

[6] 王涛,秦俭,邢绣荣.床旁检测NT-proBNP对急性心衰患者早期进行风险评估的意义[J].中华全科医学,2013,11(2):194-195.

[7] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.

[8] Song L, Tang JW, Owusu L, et al. Galectin-3 in cancer [J]. Clin Chim Acta,2014,431:185-191.

[9] Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis [J]. Proc Natl Acad Sci USA,2006,103(13):5060-5065.

[10]Li LC, Li J, Gao J, et al. Functions of galectin-3 and its role in fibrotic diseases [J]. J Pharmacol Exp Ther,2014,351(2):336-343.

[11]张道友.心肾综合征[J].安徽医学,2011,32(12):1962-1963.

[12]Stucker F, Saudan P. The cardiorenal syndrome in 2013: definition mechanisms and new possible treatments [J]. Rev Med Suisse,2013,9(375):474-478.

[13]Smith GL, Lichtman JH, Bracken MB, et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2006,47(10):1987-1996.

[14]Kemp CD, Conte JV. The pathophysiology of heart failure [J].Cardiovascular Pathology, 2014,21(5):365-371.

[15]Faiez Z, John JV, Henry K, et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms [J]. N Engl J Med,2011,364(1):11-21.

[16]Henderson NC, Mackinnon AC, Farnworth SL, et al. Galectin-3 expression and secretion links macrophages to the promotion of renal fibrosis [J]. Am J Pathol, 2008,172(2):288-298.

[17]Zamora E, Lupón J, De Antonio M, et al. Renal function largely influences Galectin-3 prognostic value in heart failure [J]. Int J Cardiol,2014,117(1):171-177.

[18]Tang WH, Shrestha K, Shao Z,et al. Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival [J].Am J Cardiol, 2011,108(3):385-390.

(2015-01-08收稿 2015-02-12修回)

Value of galectin-3 for diagnosis and prognosis in patients with chronic cardiorenal syndrome

ZhangYing,XuXiaodong,TaoChengmin,etal

ChizhouClinicalHospital,AnhuiMedicalUniversity,Chizhou247000,China

Objective To evaluate the diagnostic value and its influence on prognosis of the plasma galectin-3 (Gal-3) levels in patients with chronic cardiorenal syndrome (CRS). Methods According to the New York Heart Association (NYHA) functional class III-IV level and Chinese glomerular filtration rate (c-aGFR) <60 mL·min-1·1.73m-2, 104 patients with chronic heart failure admitted in our hospital from August 2013 to January 2014 were divided into two group. They were 21 patients with cardiorenal syndrome (CRS group) and 83 patients with non-cardiorenal syndrome (non-CRS group). General clinical data of all patients were collected and recorded. All patients were fasting detected by the level of plasma Gal-3, serum N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), serum creatinine (Scr) and hemoglobin (HGB) and so on. All patients were followed up for 3 months to observe the incidence of hospitalization and cardiovascular endpoint events. Results The values of lgGal-3 in CRS group and non-CRS group were (2.17±0.42)ng/L and (1.58±0.39)ng/L, respectively. The levels of lgGal-3 were positively correlated to the values of lgNT-proBNP (r=0.520,P<0.05), lgScr (r=0.506,P<0.05). Multivariate analysis showed that Gal-3 was the independent risk factor of CRS (P<0.05). The incidence of hospitalization and cardiovascular endpoint events in CRS-group was significantly higher than that in non-CRS group during the 3 months of follow-up, and the difference between the two groups was statistically significant(P<0.05). Taking Gal-3 level 79.84 ng/L as the cut-off value, for predicting the CRS by the area under ROC curve was 0.842, with the sensitivity of 81.0% and the specificity of 80.7%. Conclusion The plasma Gal-3 can be used as a diagnostic indicator of chronic cardiorenal syndrome, and can be used to predict short term re-hospitalization rate and cardiovascular endpoints.

Galectin-3；Cardiorenal syndrome；Heart failure

池州市医药卫生类科研课题(2013A03)

247000 安徽医科大学池州临床学院(池州市人民医院)心内科

徐晓东，xiaodongxu@sina.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.002