肉毒毒素从令人望而生畏的强力毒素，变成现在治疗多种疾病的良药，被认为是近几十年来转化医学发展过程中最成功的案例之一。上海市同济医院神经内科现已开展了多项肉毒毒素治疗项目，为许多眼睑痉挛、面肌痉挛、痉挛性斜颈、书写痉挛、多汗症等多种顽固性疾病的患者带来福音。团队在国内首次通过局部注射肉毒毒素的方法成功治疗了一位患有雷诺现象的系统性硬化症患者后，又陆续应用肉毒毒素治疗了多例有雷诺现象的患者。所有患者手指疼痛、麻木、僵硬的症状，在肉毒毒素注射后均得到不同程度的缓解，同时经手部血管B超证实，手指末梢的血流较治疗前有明显改善，所有患者在相同室温下经体表非接触式红外线测温仪检测，手指末梢的温度均有所升高，且无一例发生严重不良反应。

初步的临床实践说明，肉毒毒素治疗技术前景广阔，并适用于许多肌肉过度活动、腺体过度分泌和疼痛的难治患者。希望能通过肉毒毒素治疗技术的推广开展，减轻更多患者的痛苦，提高患者的生活质量。

张大爷的“变色手”

张大爷今年92岁，是一位老革命，风风雨雨几十年了，晚年生活很幸福。可就是有一件事让他非常苦恼，每到冬天，他的手指就会像变色龙一样，一会儿变白，一会儿变紫，一会儿又变成红色，还伴有难以忍受的疼痛、麻木感，严重的时候甚至夜不能寐。手指还出现不同程度的破溃，给他和他的家人带来了很多生活上的不便。

其实张大爷双手遇冷后产生的一系列颜色的变化，医学上叫作雷诺现象。雷诺现象在临床上并不少见，它可以是雷诺氏病的主要表现，也可以是其他疾病（例如风湿免疫病）的临床表现之一（雷诺氏综合征）。该病症多在寒冷季节或情绪激动后发病，主要表现为手指颜色突然变为苍白，继而发紫。发作常从指尖开始，以后扩展至整个手指甚至掌部，同时伴有局部发凉、麻木、针刺感和感觉减退；持续数分钟后逐渐转为皮肤潮红、转暖，并有烧灼样胀痛感；发作间歇期皮肤颜色恢复正常。热饮或喝酒使肢体暖和后，常可缓解发作。每次发作持续的时间为15～30分钟。反复发作的严重患者，指（趾）端会出现营养性改变，如指甲畸形脆裂，皮肤变薄、皱纹消失等，长期反复发作还会导致指尖溃疡或坏疽，就像前述的张大爷那样。

张大爷曾尝试过很多治疗，如药物治疗、中医中药的治疗，但是效果都不好，他感到很沮丧，也一直在寻求更好的治疗方法。当他尝试手部注射肉毒毒素后，双手手指明显变得温暖，疼痛和麻木的感觉也消失了。更令人惊奇的是，折磨他数十年的手指溃疡竟然也奇迹般的愈合了，同时B超也证实了他手指的血流量比注射肉毒毒素前明显丰富了许多，如今他再也不用为自己的手指难以过冬而发愁了。

临床上雷诺现象主要的治疗方案包括药物治疗、手术治疗、中医中药治疗、生物反馈治疗。大部分病人经过上述治疗，症状能部分缓解，但是也有一部分像张大爷这样的患者疗效不显著。局部注射肉毒毒素治疗无疑会给这些患者带来福音。国外2004年即有肉毒毒素成功治疗重症雷诺现象的报道，在随后的几个临床研究中，均发现肉毒毒素能够缓解患者手部疼痛并促进溃疡愈合。

小徐的“歪脖子”

小徐今年23岁，大学毕业后刚进入一家外资企业工作，待遇不错，可谓前途无量，只是平时工作压力较大。最近两个月来，他经常觉得脖子发紧、僵硬，去过几家医院就诊，起初考虑可能是颈椎病，但是做了相关检查后发现颈椎并没有太大问题。药吃了不少，但都不管用，同时出现脖子不由自主地向一侧歪斜，严重影响日常生活。

到我院就诊时，医生确诊小徐为痉挛性斜颈，是由于颈部肌肉不能随意控制的痉挛性或强直性收缩而引起头部及颈部的姿势异常和不自主扭曲、转动的一类疾病，虽不会危及生命，但可使患者造成不同程度的残疾，对患者的工作、生活、社交产生严重影响，带来极大的身心痛苦。痉挛性斜颈可发生于任何年龄，中老年、女性多见，发病率为十万分之九，其病因尚不明确，患者可能有家族史，少数继发于脑炎、多发性硬化、一氧化碳中毒后，但大多无明显病因。

该病起病缓慢，早期可表现为周期性头向一侧扭转、歪倒或者向前倾、向后仰，后期头常固定于某一异常姿势，受累肌肉常有疼痛、僵硬感，局部可见肌肉肥大。可因情绪激动、精神紧张、工作疲劳等加重；头部得到支持时可减轻，睡眠时消失，故不少病人容易被误诊为精神性疾病。痉挛性斜颈是一种临床上常见的局灶性肌张力障碍疾病，目前临床上主要采取药物治疗，如多巴胺类、多巴胺受体促效剂、多巴胺受体阻滞剂、短时多巴胺排除剂、抗胆碱能制剂、GABA能药等药物，但总体疗效欠佳；较严重者可采取脑深部电极植入术治疗，能够使部分患者完全控制痉挛，缺点是手术费用昂贵。

对于痉挛性斜颈，肉毒毒素注射能够麻痹痉挛的肌肉，从而有效的控制症状，操作相对简单，患者所受的痛苦少，目前已经逐步成为首选的治疗方案之一。小徐在接受了肉毒毒素治疗后症状明显缓解，又重拾信心，满怀希望地回到自己的工作岗位上去。

在临床上，有不少痉挛性斜颈的病人被误诊为颈椎病而耽误了治疗，十分可惜，所以，充分认识痉挛性斜颈、避免误诊十分重要。相信通过长期正规的治疗，定能很好的控制痉挛性斜颈患者的症状，改善他们的生活质量，让他们早日回到正常的工作和生活中来。

肉毒毒素治疗的身世由来

肉毒毒素是由肉毒梭状芽胞杆菌在生长繁殖过程中产生的一种神经毒素。食用了肉毒杆菌污染的食物后，患者可出现全身肌肉麻痹症状，甚至可导致死亡。肉毒毒素中毒的记录可追溯到中世纪西方罗马帝国的手稿，但直到19世纪，德国医生Justinus Kerner才首次对食物源性肉毒毒素中毒的临床症状进行准确和完整的描述。中毒后受害者全身性肌肉无力，最终死于呼吸肌麻痹。病原菌为肉毒梭状芽孢杆菌，最早由Emile Pierre van Ermengem于1895年在比利时从食物和食物中毒受害者中分离出来。

首次纯化A型肉毒毒素的尝试一般认为是1920年由Herman Sommer在美国旧金山加利福尼亚大学开展的。Sommer博士从神经毒素微生物的培养液中以高浓缩的方式沉淀了A型肉毒毒素，该沉淀物后来为生物武器的研发提供了原材料，其研发工作是第2次世界大战期间在马里兰的弗雷德里克集中营实验室进行的。Edward J. Schantz博士于1946年分离出了大约900千道尔顿（KDa）的蛋白质晶体形式的肉毒毒素，该毒素由150KD核心毒素与无毒的蛋白质结合而成，无毒的蛋白质被认为是稳定神经毒素的重要结构，并进一步推进A型肉毒毒素的生产与纯化。

目前，已经清楚肉毒毒素（botulinus toxin，BTX）是肉毒杆菌产生的细菌外毒素，共有8个血清型（A、B、C、C 、D、E、F、G）。A型肉毒毒素（BTX—A）毒力强且稳定，易于生产、提纯和精制，因而被研究得最为透彻，对其结构和功能已比较清楚，且最早应用于试验研究及临床。肉毒毒素被用于治疗斜视获得成功以来，其在各领域已得到广泛应用。

1949年在伦敦，Burgen、 Dichens和Zatman发现局部注射A型肉毒毒素可以阻断乙酰胆碱在神经肌肉接头处的释放。Danniel Drachman博士率先使用肉毒毒素来研究乙酰胆碱传递对骨骼肌的影响，他最早发现局部注射肉毒毒素可使注射的肌肉麻痹。上个世纪50年代，Schantz博士了解到肉毒毒素可能有助于降低过度活动的肌肉的活动水平后，完成了肉毒毒素A的分离与纯化。

受此启发，当Alan Scott询问Schantz博士是否有矫正斜视的物质时，Schantz博士向Scott提供了A型肉毒毒素的样品。1979年Scott博士首次使用肉毒毒素治疗斜视并获得成功。经过10多年的基础与临床转化研究，FDA于1989年批准了该产品用于治疗12岁及以上患者中的斜视和眼睑痉挛。在此1年前（1988年）Allergan获得了Oculinum及该产品的权利，并逐步启动了用于其他适应证的大量临床研究。

目前，肉毒毒素治疗技术已广泛转化应用于肌肉过度活动、腺体过度分泌和疼痛等多治疗领域。这一治疗手段的发展，给医生提供了一种全新的治疗思路，即从控制效应器的层面出发缓解患者的症状；也给了治疗者以很好的提示，即充分利用生物制剂强效的作用机制，合理、稳定的拓展其应用范围，让那些患有难治性疾病的患者获得更好的生活质量。对一些过去治疗棘手的疾病，通过肉毒毒素注射后取得了明显的临床疗效，肉毒毒素已逐渐成为众多疾病重要的治疗手段。在转化医学迅速发展的大环境下，科学家与临床医生紧密结合，肉毒毒素疾病中的应用范围将日渐扩大，治疗效果也将越来越好。

靳令经 副主任医师

德国医学博士，上海市同济医院神经内科副主任，副主任医师、副教授。中华医学会上海分会神经内科专科委员会青年委员，德国肉毒毒素协会会员，世界华人肉毒毒素协会秘书长，《中华实验外科杂志》特约编委。主要从事神经变性疾病及肌张力障碍的临床及基础研究，擅长高选择性肉毒毒素注射技术，获得“德国肉毒毒素行医资格”，将国际肉毒毒素应用研究进展率先在国内转化。已经诊治大量复杂性颜面肌痉挛、痉挛性斜颈、书写痉挛等肌张力障碍患者，将肉毒毒素成功运用于抽动症、顽固性偏头痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛等新兴领域，并在国内率先将肉毒毒素应用于顽固性雷诺现象、幻肢痛等难治性疾病。发表论文30余篇，主编著作5部，获得国家专利2项。主持国家自然基金、教育部、上海市重点等项目多项。获得2009年度“上海市优秀青年教师”、2010年度“上海市青年科技启明星”、2013年度上海市卫生系统青年人才最高奖“银蛇奖”三等奖。擅长肉毒毒素治疗，帕金森及肌张力障碍、脑血管病、头痛、头晕的

诊治。