樊琳　王旭波

摘 要：PRDM家族是一个重要的家族，它们在N末端具有保守的PR结构域，在C末端具有保守的锌指结构。近年来的研究证实PRDM家族各成员参与了神经系统的发育过程并发挥了关键性作用，因而得到人们的广泛关注。该文就PRDM家族各成员在神经系统发育过程中所起到的作用进行了综述。

关键词：PRDM 神经系统 发育

中图分类号：Q34 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）03（c）-0253-01

PRDM（PR domain containing genes， with zinc fingers； PRDMs）是一类包含PR结构域和锌指结构的基因，该家族成员都具有保守的PR结构域以及锌指结构（PRDM11除外）[1]。PR结构域与SET结构域（suppressor of variegation 3-9，enhancer of zeste，and trithorax）同源，它们的氨基酸序列有20%～30%的一致性。SET结构域存在于很多组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferases，HMTs）中，并具有HMTs活性[2]，而PRDMs却不是这样。就目前的研究结果而言，只有少部分的PRDMs成员具有HMTs活性，没有HMTs活性的PRDMs则通过PR结构域招募一些相关蛋白来实现相应的功能，例如PRDM4是通过招募PRMT5（一种精氨酸甲基转移酶）控制神经干细胞的增殖和分化[3]。锌指结构是PRDMs的另一个重要的结构域，它不仅可以直接与相应的蛋白结合形成复合体，还可以与DNA和RNA结合，直接锚定靶基因特异性位点。总体说来PRDMs是这样发挥作用的：先是通过锌指结构结合到靶基因的特异性位点或者是与特定的蛋白结合形成复合体，随后通过PR结构域来发挥其相应的功能。

近年来，PRDMs因其参与神经系统、消化系统、循环系统、运动系统、内分泌系统、生殖系统等诸多生理过程而逐渐引起人们的广泛关注，对PRDMs的研究也如雨后春笋般涌现。经过专家学者多年来的研究证实，许多PRDMs（PRDM1，4，6，8，12，13，14，16等）均作为关键因子参与了神经系统的发育过程。

1 PRDM1在神经嵴和感觉神经元发育中的作用

对prdm1基因进行了敲除和过表达之后，斑马鱼胚胎的神经嵴细胞和巨神经节感觉神经元分别出现了缺失和恢复现象。同时，prdm1基因在斑马鱼神经板的边界有表达，而该区域又是神经嵴细胞和巨神经节感觉神经元细胞产生的地方。这充分证明了prdm1基因在神经嵴细胞和巨神经节感觉神经元发育中发挥的重要作用。此外，在神经嵴发育的起始過程中，prdm1基因被发现可能是通过骨形成蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）途径（该途径不仅与骨骼发育有关，还是组织形成、胚胎发育等方面的关键因素，是多功能的途径[4]）信号的诱导来表达的[5-6]。

2 PRDM4在神经干细胞中的作用

神经干细胞同其它类型的干细胞一样，一方面需要通过自身分裂增殖保持其多能性，另一方面也要根据不同的需要分化成相应的细胞来发挥相应的生理功能。什么时候进行转换，如何进行转换就成了学者们研究的课题。Chittka等对小鼠大脑皮层中的神经干细胞进行了研究，发现prdm4基因是实现这种转换的关键因子。PRDM4蛋白可以通过招募PRMT5（可以催化组蛋白精氨酸的甲基化）来调节组蛋白精氨酸的甲基化，继而控制神经干细胞的增殖和分化[7]。随后他们又对影响PRDM4/PRMT5复合体发挥功能的影响因子做了更加深入的研究，发现神经生长因子（Nerve Growth Factor ，NGF）可以在细胞核中下调PRDM4/PRMT5复合体的功能[3]。

3 PRDM6，8，12，13，16在神经发育中的作用

3.1 PRDM6，8，12，13，16在中枢神经系统发育中的作用

Kinameri等对PRDMs在小鼠中枢神经系统发育过程中的表达进行了定位，发现在脊髓、端脑、新生脑等的发育过程中，prdm6，8，12，13，16基因在不同位置特异地表达，这说明它们在中枢神经系统的发育过程中扮演着不同的角色却又统一在一起共同参与中枢神经系统的发育。此外，在神经发生过程中，PRDMs与Notch-Hes信号通路（神经发育过程的重要通路之一，参与神经细胞与细胞间相互作用，维持神经细胞的分裂和参与神经细胞分化）相互作用，可能在控制神经系统结构、调节神经前体细胞的增殖和分化方面发挥重要作用[1]。

3.2 PRDM8在神经回路装配中的作用

神经回路是由神经祖细胞分化成的各种类型的神经细胞进行精确装配形成的，这个过程的分子机制一直是困扰人们的难题。Ross等对神经回路装配进行了深入的分析，发现调控神经回路装配的关键因素是一种抑制性复合体，该复合体是由PRDM8蛋白同转录因子Bhlhb5结合形成的，可能通过抑制靶基因Cadherin-11（涉及神经回路装配的细胞与细胞间黏附分子）的表达来调控神经回路的正确装配[8]。

3.3 PRDM12在神经发育中的作用

Yang等选取一种神经肿瘤细胞作为体外分析载体，通过对prdm12基因的过表达和敲除实验来研究prdm12基因在神经细胞发生中的作用。prdm12基因的过表达会增加停留在G1时期的细胞数量，继而使细胞增殖受损；而prdm12基因的敲除则会增加分化的细胞的数量[9]。此外，Zannino等发现斑马鱼的prdm12b基因在神经管的P1区域表达，由于该区域可以产生在游泳过程中控制节奏相关的神经元，所以推断该基因可能与斑马鱼的游泳运动相关[10]。

4 PRDM14在神经发育中的作用

在斑马鱼中，除了prdm12b基因可能与斑马鱼的游泳运动有关，prdm14基因也被发现可能参与了斑马鱼的运动过程。该基因通过调节islet2基因（近尾部初级运动神经元发育所必须的基因）的转录来调节斑马鱼中初级运动神经元轴突的生长发育，进而对斑马鱼的运动起到相应的调节作用[11]。

總之，PRDMs在神经发育过程中发挥的作用有目共睹，在神经嵴、神经干细胞、中枢神经系统、神经回路、甚至在运动神经元方面都充当着至关重要的角色，尤其在中枢神经系统中，各个PRDM家族成员分工合作共同参与了中枢神经系统的发育。随着科技的进步，研究手段的升级，对PRDMs在神经系统发生以及发育方面的研究会越来越深入，也会挖掘出更多的功能，有助于帮助人们更好地了解该家族在神经系统发生所起到的作用，揭开复杂的神经系统是如何进行协调互作以及精密调控这一难题，并有针对性的进行一些疾病的治疗以及药物的研究。

参考文献

[1] Kinameri E. Prdm Proto-Oncogene Transcription Factor Family Expression and Interaction with the Notch-Hes Pathway in Mouse Neurogenesis [J]. PLoS One， 2008，3（12）：3859.

[2] Huang S. Histone methyltransferases， diet nutrients and tumour suppressors [J]. Nat Rev Cancer，2002，2：469-476.

[3] Chittka A. Differential regulation of SC1/PRDM4 and PRMT5 mediated protein arginine methylation by the nerve growth factor and the epidermal growth factor in PC12 cells [J]. Neurosci Lett， 2013， 550： 87-92.

[4] 吴礼杨，贝抗胜. 骨形成蛋白信号转导及调控[J].中国组织工程研究，2012，16（2）：331-335.

[5] Hernandez-Lagunas L， Choi I F， Kaji T， et al. Zebrafish narrowminded disrupts the transcription factor prdm1 and is required for neural crest and sensory neuron specification [J]. Dev Biol，2005，278（2）：347-357.

[6] Roy S， Ng T. Blimp-1 specifies neural crest and sensory neuron progenitors in the zebrafish embryo [J]. Curr Biol， 2004， 14（19）： 1772-1777.

[7] Chittka A， Nitarska J， Grazini U， et al. Transcription factor positive regulatory domain 4 （PRDM4） recruits protein arginine methyltransferase 5 （PRMT5） to mediate histone arginine methylation and control neural stem cell proliferation and differentiation [J]. J Biol Chem， 2012， 287（51）： 42995-43006.

[8] Ross S E， Mccord A E， Jung C， et al. Bhlhb5 and Prdm8 form a repressor complex involved in neuronal circuit assembly [J]. Neuron， 2012， 73（2）： 292-303.

[9] Yang C M， Shinkai Y. Prdm12 is induced by retinoic acid and exhibits anti-proliferative properties through the cell cycle modulation of P19 embryonic carcinoma cells [J]. Cell structure and function， 2013，38（2）：195-204.

[10] Zannino D A， Downes G B， Sagerstr？m C G. prdm12b specifies the p1 progenitor domain and reveals a role for V1 interneurons in swim movements [J]. Dev Biol， 2014，390（2）：247-260.

[11] Liu C， Ma W， Su W， et al. Prdm14 acts upstream of islet2 transcription to regulate axon growth of primary motoneurons in zebrafish [J]. Development，2012，139（24）：4591-4600.