甄利波 范玉美 崔岩飞 盛云峰 朱 敏

利奈唑胺治疗耐多药肺结核合并结核性脑膜炎1例临床分析

甄利波 范玉美 崔岩飞 盛云峰 朱 敏

耐多药肺结核；结核性脑膜炎；利奈唑胺

耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR-TB）为难治性结核病[1]，临床应用利奈唑胺联合其他药物治疗MDR-TB及广泛耐药结核病（XDR-TB）取得较好疗效[2]，但对其用于耐多药肺结核合并结核性脑膜炎的治疗少见报道。笔者临床采用利奈唑胺治疗MDR-TB合并结核性脑膜炎、并在耐多药方案化疗过程中出现病情恶化患者1例，现结合国内外研究进展进行回顾性分析如下。

1 病例介绍

患者男性，30岁，无业，因“咳嗽、咳痰伴发热6个月，头痛4个月，加重10天”于2013年05月20日入院。患者入院6个月前开始出现咳嗽、咳痰，伴畏寒、发热，体温最高40℃，稍活动即感胸闷、气急，胸部CT示“两肺弥漫性粟粒影，部分融合，分布、密度欠均匀，多发空洞形成”，痰涂片找抗酸杆菌（2+），诊断“血行播散性肺结核、继发性肺结核”。上海某医院予“力克肺疾、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星”方案抗结核治疗1个月后仍反复高热，因患者母亲为“慢性排菌耐多药肺结核”患者，其母亲结核菌药敏结果提示“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星”均耐药。我科痰结核菌基因药敏检测提示该患者“结核分枝杆菌，异烟肼、利福平耐药”，因患者高热不退，近5个月前经专家组讨论后，入组全球耐多药基金项目，予“6个月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、环丝氨酸、丙硫异烟胺、君尔清/18个月莫西沙星、吡嗪酰胺、环丝氨酸、丙硫异烟胺、君尔清”方案抗结核治疗。因使用“环丝氨酸”出现幻听，4个月前方案最终调整为“6个月阿米卡星、莫西沙星、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺/18个月莫西沙星、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺”。4个月前出现头痛，行腰椎穿刺检查，根据脑脊液化验结果补充诊断“结核性脑膜炎”，继续原方案抗结核治疗基础上加用“甘露醇、地塞米松”治疗后患者头痛缓解出院。1个月前患者自感无明显不适而自行停药，10天前头痛加重，伴发热、恶心呕吐，3天前出现烦躁不安，意识欠清，间断嗜睡，对答不切题等再次入院。入院后复查腰穿，脑脊液常规、生化提示“白细胞120×106/L，淋巴细胞比例0.98，涂片找细菌、隐球菌阴性；葡萄糖1.3mmol/L，脑脊液总蛋白3.88g/l，乳酸脱氢酶107U/L，氯98mmol/L，腺苷酸脱氨酶12.8U/L”，继续原方案抗结核基础上加用“地塞米松针、甘露醇针”加强抗炎、降颅压等治疗10天，体温虽有好转，但仍嗜睡，有不自主躁动，呼之睁眼，但言语不清，对答不切题，时有恶心呕吐，胃纳极差，无四肢抽搐，无大小便失禁，颈抵抗明显，肌力检查不配合，左侧巴氏征可疑阳性，布氏征阳性，克氏征阳性。征得家属同意后，加用“利奈唑胺针0.6g，12h 1次”静脉滴注，联合原方案抗结核治疗。经过4天治疗，患者神志转清，对答切题，头痛、头晕逐渐缓解，反应仍稍迟钝，无发热，咳嗽、咳痰少，无胸闷、气促，拔除胃管自行进食，无呛咳，二便正常。治疗12天复查腰穿，脑脊液化验提示“白细胞40×106/L，潘氏蛋白定性中等阳性，葡萄糖1.4mmol/L，脑脊液总蛋白2.18g/L，乳酸脱氢酶27U/L，氯106mmol/L，腺苷酸脱氨酶6.7U/L；治疗19天复查腰穿，脑脊液化验提示“白细胞22×106/L，淋巴细胞比例0.98，潘氏蛋白定性微弱阳性，葡萄糖2.4mmol/L，脑脊液总蛋白1.68g/L，乳酸脱氢酶27U/ L，氯108mmol/L，腺苷酸脱氨酶5.6U/L”。患者住院期间予静滴“利奈唑胺针0.6g，12h 1次”共3周，复查血常规、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能无殊，且未见明显不良反应，后出院继续口服“利奈唑胺片0.6g，12h 1次”,联合原方案抗结核，共计用药4个月。共随访16个月，患者病情无反复，痰菌持续阴转，血常规、尿常规、甲状腺功能、肝肾功能未见异常。利奈唑胺治疗1个半月与治疗前胸片比较病灶明显吸收，见图1～2。利奈唑胺治疗2个月胸部CT与治疗18天时胸部CT比较病灶明显吸收，见图3～4。

图1 入院时胸部X线片

图2 利奈唑胺治疗1.5个月胸部X线片

图3 利奈唑胺用药18天时胸部CT

图4 利奈唑胺治疗2个月时胸部CT

2 讨论

耐多药结核病化疗方案制定原则是，至少选择5种药物组成方案。首选一种氟喹诺酮类药物联合一种二线注射剂作为核心，然后选择2～3种口服抑菌剂，例如环丝氨酸（若可获得应首选）、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺，最后可选择仍然敏感的一线药物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。若仍然不能组成有效方案时可选用第5组药物。该患者与患MDR的母亲有密切接触，故该患者极有可能从母亲传播来的“原发耐药”的菌株，若要进一步明确需要对两者的菌株进行菌株鉴定。同时，直系亲属间耐多药肺结核的传播也对肺结核疾控及临床一线工作者如何做好MDR家庭间传播敲响警钟。该患者“左氧氟沙星”明确耐药，故方案中的“莫西沙星”不可作为核心药物，且药敏提示“吡嗪酰胺”耐药，故方案中杀菌剂仅剩“丁胺卡那”疗效可靠。这可能是患者自行停药后再使用原方案疗效欠佳的原因。此时方案有效药物过少，加用利奈唑胺是合理的选择。

利奈唑胺（LZD）是一种新型的恶唑烷酮类抗生素，因其特殊的作用机制，体外不易诱导耐药基因的产生，与其他抗结核药物的作用靶点也无交叉，体外试验提示利奈唑胺针对结核分支杆菌包含临床分离耐药株的MIC值均为0.5～1.0mg/mL，这和利奈唑胺针对革兰阳性菌的MIC值相似[3-4]。同时，鉴于MDRTB乃至XDR-TB疫情的日趋严峻，以及新的抗结核药物研发的迟缓，有学者推荐利奈唑胺用于耐多药（MDR）及广泛耐药（XDR）结核患者无法组成有效抗痨方案时的替代选择[5-6]。已有报道提示[7-11]，原先治疗无效的抗结核方案中加入利奈唑胺后对MDRTB、XDR-TB产生了较好的疗效，这与我们的结果相符。本例耐多药肺结核合并结核性脑膜炎患者，原耐多药方案疗效不佳，加用利奈唑胺治疗后，症状改善明显，神志较快转清，脑脊液各项指标好转，提示利奈唑胺在中枢神经系统结核感染中的良好作用。

利奈唑胺因其昂贵的价格以及较多的不良反应，所以用于MDR-TB及XDR-TB的剂量和疗程尚存在争议[8]。美国FDA推荐利奈唑胺治疗革兰阳性菌感染的口服剂量为600mg，1天2次，10～14天为1个疗程，但这一剂量长期应用于MDR-TB及XDRTB的不良反应发生率较高[12]，所以有学者依据经验变化出多种给药方案：600mg，1天2次、600mg，1天1次、300mg，1天2次等。但有报道发现较低剂量给药方案血药浓度低于美国FDA推荐的血药浓度[10]，并且有临床研究发现低剂量给药方案可导致获得性耐药发生[7]。本例患者利奈唑胺使用剂量达到600mg，1天2次给药，因经济原因共用药4个月，用药及随访16个月期间，未见明显不良反应。所以谨慎建议初始剂量可用到600mg，1天2次，待出现不良反应再及时减量，以便确保较佳的临床疗效。但对于利奈唑胺应用于MDR-TB及XDR-TB的剂量和疗程有待于进一步的研究。另外，有研究发现，克拉霉素与利奈唑胺合用可提高利奈唑胺的血药浓度，这为在保证利奈唑胺临床疗效的基础上，减少用药剂量、不良反应发生率，提供了有益的探索[13]。

虽然利奈唑胺用于结核治疗的时间不长，但已有报道利奈唑胺治疗广泛耐药肺结核失败及对其耐药菌株的出现[7，14]，这提示临床工作者要严格掌握利奈唑胺的适用证，防止利奈唑胺诱导结核菌耐药的产生。

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（收稿：2014-08-27 修回：2014-11-20）

杭州市红十字会医院结核科（杭州 310003）

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