唐志冈 易恒仲 罗丹霖 厉娟 杨坤云



·短篇论著·

96例耐多药肺结核患者使用环丝氨酸导致神经、精神系统不良反应观察

唐志冈 易恒仲 罗丹霖 厉娟 杨坤云

近年来，由于缺乏新的治疗药物，耐药结核病所导致的公共健康问题迅速增加，特别是耐多药结核病已构成了严重的公共健康威胁。因为感染了耐药结核分枝杆菌的耐多药肺结核患者无法获得充分的治疗，并有可能传播感染健康人群。因此，选择有效的抗结核药物组成方案治疗耐多药肺结核患者是临床一线目前面临的难题。现就笔者使用含环丝氨酸方案治疗96例耐多药肺结核患者导致神经、精神系统不良反应观察报告如下。

资料和方法

一、资料来源

患者来源于湖南省胸科(结核病)医院2012年7月1日至2013年6月30日收治的耐多药肺结核患者96例，其中男66例，女30例；观察其使用环丝氨酸治疗后的前12个月时间内出现的神经、精神系统不良反应。患者年龄在18～60岁之间，年龄最小18岁，年龄最大60岁，平均年龄(40.4±11.9)岁；其中，18～岁6例、21～岁24例、31～岁16例、41～岁40例、51～岁10例。96例患者均为复治患者，其中16例患者合并糖尿病、27例患者合并支气管结核、6例患者合并慢性阻塞性肺疾病。

二、诊断方法

依据《耐药结核病化学治疗指南(2010年)》进行临床诊断[1]。 96例患者均在治疗前3个月内进行了痰结核分枝杆菌Bactec MGIT 960培养，提示有结核分枝杆菌生长(复合群)，感染的结核分枝杆菌药物敏感性试验提示至少同时对异烟肼、利福平耐药，无耐环丝氨酸的患者。

三、治疗用药

96例耐多药肺结核患者治疗方案均结合患者的药物敏感性试验结果与既往抗结核用药史来组成治疗方案，但是方案中都包含环丝氨酸。治疗方案分为6个月注射期，注射药物为阿米卡星或卷曲霉素；18个月非注射期，制定的治疗方案的总疗程为24个月。

四、环丝氨酸的不良反应

环丝氨酸常见的不良反应为焦虑、精神错乱、头晕、头痛、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦，少数患者会出现癫痫发作、产生自杀念头等[2]。

五、环丝氨酸用药标准

1.患者纳入标准：96例患者中没有符合“禁用、停用或慎用环丝氨酸原则”的患者。96例耐多药肺结核患者均接受耐药结核病知识的健康教育与心理支持，使用环丝氨酸前均进行谈话，每例患者都进行心理状态自评后符合用药标准。

2.《心理状态自评表》[3]：请患者根据自己近2周的情况，按照自己的理解如实选择，在符合自己情况的条目前打勾，越真实越好。(1)我觉得比平时容易紧张和着急；(2)我无缘无故的感到害怕，甚至恐慌；(3)我经常觉得心慌，有时手脚发抖打颤；(4)我不容易入睡并且睡眠质量不好；(5)我经常觉得闷闷不乐、情绪低沉；(6)我常感到疲乏，吃不下东西；(7)我经常做的事情现在变得困难了；(8)平常感兴趣的事我感到失去兴趣；(9)我总想哭；(10)我对未来感到没有希望，有时觉得活着没有意思。

3.禁用、停用或慎用环丝氨酸的原则：《心理状态自评表》中1～7中选择4条及以上或者8、9、10中任意一条慎用；必要时，请精神科医生评估后确定，用药过程中密切观察；抗焦虑或抑郁治疗中的患者禁用本品。

4.剂量与方法：环丝氨酸胶囊250 mg/次，1次/d；口服7 d无明显不良反应，改为250 mg/次，2次/d。用环丝氨酸同时都口服维生素B6，20 mg/次，3次/d。

5.不良反应观察方法：住院期间一般为3～4周，每日观察患者用药后有无精神及神经系统不良反应，出院后每2周电话随访1次患者或家属询问用药后有无精神及神经系统不良反应，96例患者观察结果均为用药后的前12个月。

6.处理原则：对于使用环丝氨酸的耐多药肺结核患者来医院复查时，医师都要对患者本人进行心理状态评估，仍然使用《心理状态自评表》进行评估。同时询问患者家属患者用药期间有无情绪的变化；用药前告知家属注意患者的情绪变化，随时与医护人员联系。对于出现焦虑、头晕、头痛、多梦、神经质等症状较轻的患者，采取加大维生素B6剂量来处置；对于出现精神错乱、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、语言障碍、自杀倾向等，立即停用环丝氨酸与其他抗结核药物，同时加强对症处置，请精神科医生会诊。

表1 服用环丝氨酸后不同时间中出现神经、精神系统不良反应的统计分析

结 果

一、不良反应发生情况

96例耐多药肺结核患者在使用环丝氨酸后，分别在不同的月次里出现神经、精神系统不良反应(表1)。先后有14例患者使用环丝氨酸后出现不良反应，其中有6例患者停用环丝氨酸，换成其他抗结核药物组成抗结核治疗方案继续治疗。

二、不良反应的处理措施

对于出现头晕的4例患者经笔者予以对症处理(减少环丝氨酸的剂量、加大维生素B6的用量)后症状消失，继续使用环丝氨酸；对于3例出现焦虑情绪与3例出现兴奋性增高的患者，加大维生素B6的用量后症状消失的4例(焦虑和兴奋性增高各2例)继续使用环丝氨酸，症状没有减轻的2例(焦虑和兴奋性增高各1例)停用环丝氨酸；2例出现精神抑郁、1例出现烦躁不安、1例出现自杀倾向的患者均及时停用环丝氨酸，加强对症处理后上述症状逐步好转消失。使用环丝氨酸治疗的96例患者，出现不良反应14例，不良反应发生率14.58%；停药6例，停药率6.25%。

讨 论

1. 使用环丝氨酸治疗的目的：基层医疗单位在制定耐多药结核病药物治疗方案中常常缺乏有效的药物，耐多药肺结核患者的治疗效果较差。如果缺乏有效的药物或有效的药物供应不足，意味着无法治愈的耐多药肺结核患者会进入社会，成为耐多药结核分枝杆菌传播的高危因素。笔者借助全球基金项目在临床治疗耐多药肺结核患者时应用了环丝氨酸，因为环丝氨酸对结核分枝杆菌有抑制作用，可以与其他抗结核药物联合用于耐药、耐多药和广泛耐药结核病患者的治疗。近20年国内环丝氨酸应用较少，故耐药的可能性很小。环丝氨酸常见的不良反应为焦虑、精神错乱、头晕、头痛、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦，其他有癫痫发作、产生自杀念头等少见不良反应，曾有环丝氨酸致精神异常的报道[2,4]。

2. 使用环丝氨酸的注意事项：在使用环丝氨酸时特别注意其中枢神经、精神系统不良反应出现的情况，96例使用环丝氨酸的耐多药肺结核患者中共有6例患者经医师评估后停用环丝氨酸，用其他抗结核药物组成方案继续抗结核治疗后，其中枢神经、精神系统不良反应消失，停药率6.25%；共14例患者出现不良反应，不良反应发生率14.58%。与其他省份在使用环丝氨酸时报道的不良反应发生率相比，较河南省(35.29%，6/17)、内蒙古自治区(16.47%，14/85)低，较山东省(11.76%，6/51)、江苏省(12.33%，9/73)、杭州市(8.40%，10/119)、广东省(9.92%，12/121)高；停药率较河南省(29.41%，5/17)、内蒙古自治区(8.24%，7/85)、江苏省(6.85%，5/73)、杭州市(6.72%，8/119)、广东省(6.61%，8/121)均低，但较山东省(3.92%，2/51)高[5]。

3.使用环丝氨酸的体会：(1)治疗前：①医生应接受培训，掌握环丝氨酸使用禁忌证、常见不良反应的临床表现和处理方法；②医生应详细询问患者病史，筛查出用药高危人群，严格掌握用药禁忌证；③医生应对患者和其共同生活的亲属进行健康教育，告知环丝氨酸可能出现不良反应的临床表现，使其发现不良反应后能够早期就诊。(2)治疗期间：①应定期监测患者不良反应；②服药后定期使用患者心理状态筛查问卷对患者进行评估；③服药后每月检查患者肝肾功能和血常规，特别是注射治疗期间；④对患者用药期间的言行举止密切观察，对体质量较轻者应更重视；⑤服药后每月检查患者心电图。

4.总结：笔者通过临床上使用环丝氨酸治疗耐多药肺结核患者后的观察，认为环丝氨酸用于耐多药肺结核患者的联合治疗方案中在掌握适应证与密切监测下使用是安全的，患者服用环丝氨酸胶囊(剂量250 mg/次，2次/d)出现的精神及神经系统不良反应出现时间与药物浓度可能无直接关系，长期用药者无不良反应出现，提示或许与患者特异性精神与神经类型相关，所以应在服用环丝氨酸前进行严格筛查，服药后早期进行密切观察，保证用药安全[6]。笔者认为，使用环丝氨酸后近期不良反应发生率较低，但由于部分使用环丝氨酸的患者还处于治疗疗程中，总体临床效果仍待进一步观察。

[1] 肖和平. 耐药结核病化学治疗指南(2010年).北京：人民卫生出版社，2011.

[2] 王黎霞，成诗明，周林. 结核菌/艾滋病病毒双重感染防治工作技术指导手册. 北京：人民卫生出版社，2012.

[3] 中国全球基金结核病项目办公室. 中国全球基金结核病项目实施细则：耐多药结核病防治领域.北京：中国全球基金结核病项目办公室，2012.

[4] 缪昌东，姜继军. 环丝氨酸致精神异常一例.中国防痨杂志，2013，35(6)：480.

[5] 中国全球基金结核病项目办公室. 全国环丝氨酸使用培训班资料汇编.沈阳，2013.北京：中国全球基金结核病项目办公室，2013.

[6] 宋艳华，郭少晨，高孟秋，等. 环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测. 中国防痨杂志，2014，36(5)：399-401.

(本文编辑：郭萌)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.017

中国全球基金耐多药结核病项目(2010-7-1)

410013 长沙，湖南省胸科(结核病)医院耐药科

杨坤云，Email：yangky2005@126.com

2014-11-26)