朱薇珊 张斌



·论著·

抗结核药物治疗所致肝损伤的危险因素及其治疗转归分析

朱薇珊 张斌

目的 探讨抗结核治疗导致药物性肝损伤患者相关危险因素及临床特点。 方法 回顾性分析复旦大学附属上海市中山医院青浦分院感染科2009年1月1日至2012年12月30日期间721例初治肺结核患者接受抗结核治疗后导致药物性肝损伤的发生情况，并对其肝病既往史、年龄、性别、痰结核分枝杆菌、酗酒及营养不良等相关危险因素进行研究，并比较有无肝病既往史在临床症状、肝损伤程度、出现异常时间及其对抗结核疗程疗效的影响。采用SPSS 11.0软件进行分析，计数资料的统计采用卡方检验，统计采用样本率比较，多因素采用logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。 结果 抗结核治疗后出现药物性肝损伤共99例，占13.7%(99/721)。单因素分析显示，既往肝病史[27.5%(39/142)和10.4%(60/579)；χ2=28.16，P<0.01]；年龄[25～岁组：8.0%(25/311)，40～岁组：9.7%(24/248)，60～70岁组：30.9%(50/162)；χ2=28.44，P<0.01]；酗酒[(29.7%(11/37)和12.9%(88/684)；χ2=8.43，P<0.01]；营养不良[19.1%(60/314)和9.6%(39/407)；χ2=13.58，P<0.01]。多因素分析显示，既往肝病史(Waldχ2=22.994，P<0.01，OR=3.272，95%CI：2.016～5.312)、酗酒(Waldχ2=5.390，P<0.05，OR=2.667，95%CI：1.165～6.103)、年龄(Waldχ2=21.187，P<0.01，OR=2.010，95%CI：1.493～2.706)和营养不良(Waldχ2=4.563，P<0.05，OR=1.692，95%CI：1.044～2.742)是发生药物性肝损伤的相关危险因素。另外，既往肝病史的患者发生药物性肝损伤后肝损伤恢复时间[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化疗方案更改[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]较没有既往肝病史的患者差异有统计学意义。 结论 有肝病既往史、老年人、酗酒及营养不良是造成抗结核药物性肝损伤的危险因素，抗结核治疗方案需要根据病情做及时调整，以顺利完成化疗。

结核, 肺/药物疗法； 抗结核药; 药物性肝损伤; 危险因素

抗结核药物性肝损伤(drug-induced liver di-sease, DILD)是导致化疗中断的常见原因，如处理不及时，可危及患者生命。对于临床医师来说，正确判断药物性肝损伤的发生和发展，及时治疗药物性肝损伤是非常关键的。在我国，抗结核药物导致的肝损伤发生率较高，约为8%～30%，尤其合并肝脏基础疾病者为独立危险因素之一[1]，有必要对其进行深入研究。为此，本研究对2009年1月1日至2012年12月30日上海中山医院青浦分院感染科门诊诊治并随访的721例初治肺结核患者发生药物性肝损伤的相关危险因素进行研究，同时对其中出现药物性肝损伤的99例患者的肝脏临床特点进行了回顾性分析，现报告如下。

材料和方法

一、研究对象

收集2009年1月1日至2012年12月30日上海中山医院青浦分院感染科门诊诊治并随访的初治肺结核患者721例，其中男520例(72.1%)，女201例(27.9%)，平均年龄(42.32±0.54)岁，并对其中发生药物性肝损伤的99例患者的临床特点进行研究。所有患者为门诊随机收集，均签署知情同意书，登记留下联系方式，并定期门诊。

二、方法

1. 诊断标准：营养不良标准[2]为血浆白蛋白(ALB)<35 g/L，体质量指数(BMI)<18.5，酗酒标准[3]为乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d(白酒75 ml，或1瓶啤酒或半瓶葡萄酒，相当于40 g酒精)，超过5年。药物性肝损伤诊断标准[4]：(1)治疗前肝功能包括血清丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)或碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素正常；(2)应用抗结核药物后出现ALT或AST，或ALP，或总胆红素的一个或几个指标大于正常值上限；(3)通过检测病毒相关指标、服药史等临床资料，除外其他原因包括病毒性肝炎复发、结核病本身所致的肝损伤以及其他药物所致的肝损伤等；(4)停药或减量后肝功能指标好转。药物性肝损伤程度分级标准[3]：(1)轻度：血中ALT和(或)ALP增高，但总胆红素<42.5 μmol/L且凝血酶原时间国际标准化比率(INR)<1.5；(2)中度：血中ALT和(或)ALP增高，且总胆红素≥42.5 μmol/L且INR≥1.5；(3)中至重度：血中ALT、ALP和总胆红素或INR增高，且需住院治疗或因药物性肝损伤而延长住院时间；(4)重度：血中ALT和(或)ALP增高，血总胆红素≥42.5 μmol/L，伴有下列情况之一：①肝功能衰竭，腹腔积液，或肝性脑病；②其他由于药物性肝损伤导致的其他器官功能衰竭；(5)致死性：死亡或由于药物性肝损伤导致的肝移植。

2. 临床检查项目：所有患者治疗前均进行肝功能检查、肝炎病毒血清指标[乙型肝炎(简称“乙肝”)、丙型肝炎(简称“丙肝”)]的测定、肝胆脾B超检查，抗结核治疗强化期1周后复查肝功能，巩固期2周后复查肝功能。肝功能异常后，再次复查肝炎病毒血清指标、B超。对于乙肝和丙肝病毒标志物阳性者，还需要采用PCR方法检查乙肝病毒DNA(HBV DNA)和丙肝病毒RNA(HCV RNA)含量。

3. 药物性肝损伤治疗措施：本研究选择的99例患者在接受抗结核治疗前检查肝功能均正常，抗结核治疗时未予保肝治疗；对其在抗结核治疗过程中出现的肝损伤，按照下列方法进行了保肝治疗：轻度肝损伤患者选用水飞蓟宾(江苏中兴药业，批号091003)100 mg/次，3次/d，口服；甘草酸二铵胶囊(正大天晴药业，批号0905202)150 mg/次，3次/d，口服；黄疸茵陈颗粒(上海静安制药有限公司，批号091030-2)1袋/次，3次/d，口服。肝功能中重度以上者给予复方甘草酸苷(日本米诺发源制药，批号00751)160 mg+5%GS(葡萄糖注射液；浙江天瑞药业，批号0903052)250 ml静脉滴注，泰特(注射用还原型谷胱甘肽)(意大利福斯卡玛制药，批号38011)1.2 g+5%GS 250 ml静脉滴注等药物治疗。对肝功能异常同时伴有乙肝病毒复制者，给予核苷类药物如恩替卡韦(正大天晴药业，批号101101)0.5 mg/次，1次/d，口服，进行抗病毒治疗。酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者告知低脂低糖饮食，适当给予保肝治疗。

4. 抗结核治疗方案调整：抗结核治疗均给予我国标准一线方案：2S(E)HRZ/4HR [S：链霉素(华北制药，批号0907102)，0.75 mg/次，1次/d，肌内注射；E：乙胺丁醇(上海信谊制药，批号090306)，0.75 g/次，1次/d，口服；H：异烟肼(上海信谊制药，批号090503)，0.3 g/次，1次/d，口服；R：利福平(上海信谊嘉华制药，批号091203)，0.45 g/次，1次/d，口服(体质量>50 kg，0.6 g/次，1次/d，口服)；Z：吡嗪酰胺(上海信谊制药，批号090306，0.5 g/次，3次/d，口服)。对于已知肝脏基础疾病患者或治疗过程中出现药物性肝损伤患者参照文献[5]的方法进行调整：当ALT或AST<3倍正常值上限(ULN)，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下进行保肝治疗，化疗维持原来方案继续治疗；当ALT或AST≥3倍ULN，有症状或血总胆红素≥3倍ULN，应对化疗方案进行适当调整，同时进行积极保肝治疗做进一步观察。当ALT或AST≥5倍ULN，有明显症状或血总胆红素≥5倍ULN，应立即停用抗结核药物，进行保肝治疗，严重肝损伤患者需要住院治疗。本研究中，对于其中56例患者出现轻度肝损伤后，给予积极保肝治疗，肝功能改善后，继续原来抗结核治疗方案进行治疗；对于其中40例肝功能反复波动，而且有加重趋势的患者，除了积极进行保肝治疗外，酌情选择对肝脏损伤较小的抗结核药物组成联合方案，利福喷丁(Rft)(四川明欣制药，批号090501)替代利福平，0.45 g/次，2次/周，口服(体质量>50 kg，0.6 g/次，2次/周，口服)；以左氧氟沙星(Lfx)(北京双鹤药业，批号090141)替代吡嗪酰胺(PZA)，0.4 g/次，1次/d，口服，均较好完成化疗疗程；另外有3例经过积极保肝治疗后，肝功能进一步加重，有诱发重症肝炎倾向，最终中止化疗。

5. 肺结核疗效判定[6-7]：(1)治愈：患者的痰涂片或培养在治疗开始时呈阳性，但在治疗最后1个月内及之前至少一次为阴性；(2)治疗完成：患者完成了治疗，但在治疗最后1个月内及之前至少一次痰涂片或培养结果不是阴性；(3)治疗失败：患者的痰涂片或培养在治疗第5个月或以后仍为阳性。还有一种情况是在治疗当中的任何时点发现患者感染了耐多药菌株，不论其是涂阴还是涂阳；(4)死亡：患者在治疗过程中死亡；(5)丢失：患者治疗中断连续2个月以上；(6)转出：患者被转至另一家登记和报告单位，其治疗转归未知；(7)治疗成功：包括治愈的和完成治疗的患者。

6. 统计学方法：采用SPSS 11.0软件进行分析，计数资料的统计采用χ2检验，两组计数资料统计采用样本率比较，多因素采用logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、抗结核治疗致药物性肝损伤相关危险因素

1. 721例患者药物性肝损伤单因素分析：抗结核治疗后出现药物性肝损伤共99例，占13.7%(99/721)。通过对721例抗结核治疗过程中发生药物性肝损伤进行单因素分析，发现既往肝病史、老年、酗酒及营养不良者更易发生药物性肝损伤，差异有统计学意义(既往肝病史：χ2=28.16，P<0.01；老年：χ2=28.44，P<0.01；酗酒：χ2=8.43，P<0.01；营养不良：χ2=13.58，P<0.01)，而性别、糖尿病及是否痰结核分枝杆菌阳性不是发生药物性肝损伤的相关危险因素(表1)。

表1 721例抗结核治疗过程中发生药物性肝损伤单因素分析结果

续表1

2. 多因素logistic回归分析：采用logistic回归分析方法对各相关影响因素进行进一步分析(变量赋值表见表2)，年龄、既往肝病史、酗酒及营养不良等因素与发生药物性肝损伤密切相关。通过比较OR值，发现OR值由高到底依次为既往肝病史、酗酒、年龄及营养不良(表3)。

表2 变量赋值表

二、既往肝病史患者发生药物性肝损伤临床特点

对99例发生药物性肝损伤患者进行进一步研究，发现有肝病既往史的为39例(39.4%)，无肝病既往史的为60例(60.6%)。通过对其临床特点进行比较，发现有既往肝病史的患者发生药物性肝损伤后肝损伤恢复时间、化疗方案更改上较没有既往肝病史的患者差异有统计学意义，而在肝损伤程度、有无临床症状、肝损伤出现时间上差异无统计学意义。两组无丢失或转出患者，也没有死亡患者(表4)。

讨 论

目前肺结核多采用联合抗结核药物治疗，由于每种抗结核药物均有不同程度的肝毒性，联合应用后药物性肝损伤的发生率明显高于单药应用。本研究通过对门诊接受抗结核治疗的721例初治肺结核患者接受联合化疗进行了研究，发现其中发生药物性肝损伤99例，占13.7%(99/721)，表明肺结核接受化疗后发生药物性肝损伤仍然比较常见，因而需要引起临床医生的高度重视。目前对抗结核药物治疗后导致药物性肝损伤方面，国内外学者做了很多研究，认为有基础肝脏疾病的患者，尤其是老年、儿童、消瘦、低蛋白血症、肺部病灶严重及血行播散性肺结核是发生抗结核药物性肝损伤的高危因素[8]，因为合并这些危险因素的患者接受化疗后容易发生肝脏药物蓄积[9-10]，并出现肝细胞代谢异常，使肝脏进行药物代谢的能力明显下降，容易诱发或加重肝损伤[11-12]。而且发生肝损伤后患者恢复时间偏长。本研究通过对721例抗结核治疗过程中发生药物性肝损伤进行单因素分析，发现既往肝病史、老年、酗酒及营养不良者更易发生药物性肝损伤，差异有统计学意义，而性别、糖尿病及是否痰结核分枝杆菌阳性不是发生药物性肝损伤的相关危险因素。进一步采用logistic回归分析方法对各相关影响因素进行多因素分析，发现OR值由高到底依次为既往肝病史、酗酒、年龄及营养不良。综合单因素和多因素分析结果，认为既往肝病史、酗酒、年龄及营养不良是抗结核治疗后导致药物性肝损伤的高危险因素，尤其是有既往肝病史者更易发生药物性肝损伤。另外，既往肝病史的患者发生药物性肝损伤后肝损伤恢复时间[24.2%(15/62)和64.9%(24/37)，χ2=16.054，P<0.01]、化疗方案更改上[28.6%(16/56)和53.5%(23/43)，χ2=6.325，P<0.05]较没有既往肝病史的患者差异有统计学意义，而在肝损伤程度、有无临床症状、肝损伤出现时间及抗结核疗效上差异无统计学意义。两组无丢失或转出患者，也没有死亡患者。

表3 721例抗结核治疗过程中发生药物性肝损伤多因素logistic回归分析

表4 发生药物性肝损伤患者肝病既往史的临床特点比较

注a：因治疗失败例数过少，故未进行统计学分析

本研究对99例发生药物性肝损伤患者及时采取了保肝治疗，同时及时调整化疗方案，均较好完成化疗，未出现死亡患者。因而临床医生只要做到早期诊断和治疗，在积极保肝治疗的同时，是能够较好完成化疗的。主要体会如下：(1)对接收抗结核治疗的每一例患者在治疗前除了进行仔细的医学检查外，还需要全面了解既往史、个人生活习惯及家族史等；(2)在病情判断上除了重视检查结果外，还需要重视患者的临床表现，尤其是否出现乏力、纳差及尿黄等肝病表现，但是另外一方面，在本研究中也发现，有无既往肝病史患者发生药物性肝损伤后出现临床不适表现差异无统计学意义[42.1%(8/19)和38.8%(31/80)，χ2=0.0724，P>0.05 ]，表明患者发生肝损伤后往往临床表现并不典型，这与国内学者报道结果一致[13]，因而需要更加重视定期检查肝功能指标，以便对病情做出及时准确的判断；(3)做好患者的健康宣教工作，告知患者在化疗期间，需要注意休息，饮食清淡，加强营养及戒酒；(4)在发生肝损伤时间的判断上，本研究发现在不同时间段均有发生可能，需要全程重视，这点与国内学者报道略有不同[14]。本研究仅仅对抗结核初治患者出现肝损伤的初步相关危险因素进行了分析，而且在既往肝病的种类、肝病病情判断的其他相关指标，如HBV、HCV病毒含量、凝血酶原时间及血常规等指标情况还需要做细化研究，笔者将在后续研究中做进一步完善。

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(本文编辑：郭萌)

Preliminary clinical study on the related factors in drug-induced liver injury of anti-TB patients

ZHU Wei-shan, ZHANG Bin.

Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China

ZHANG Bin, Email: zhxy2010@163.com

Objective To explore the related factors and clinical characteristics of liver injury in anti-TB patients. Methods The incidence of liver injury in 721 new tuberculosis (TB) cases received treatment from January 1, 2009 to December 30, 2012 in the Department of Infection Disease of Qingpu Branch of Zhongshan Hospital was calculated, the history of liver diseases, age, gender, status of sputumMycobacteriumtuberculosis, history of alcoho-lism, malnutrition, and other related factors were studied and the clinical symptoms, liver damage degree, time of abnormal with/without history of liver diseases were compared and the influences to anti-TB treatment were analyzed as well. SPSS 11.0 was used for data analysis. Theχ2test and logistic method were used in the comparison of categorical variables,P<0.05 was considered statistically significant. Results Ninety-nine cases of drug-induced liver injury were diagnosed in 721 patients, accounting for 13.7% (99/721). History of liver diseases (27.5% (39/142) vs 10.4% (60/579),χ2=28.16,P<0.01), age (25- age group: 8.0% (25/311), 40- age group: 9.7% (24/248), 60-70 age group: 30.9% (50/162);χ2=28.44,P<0.01), alcohol abuse (29.7% (11/37) vs 12.9% (88/684),χ2=8.43,P<0.01) and malnutrition (19.1% (60/314) vs 9.6% (39/407),χ2=13.58,P<0.01) were risk factors by univariate analysis. History of liver diseases (Waldχ2=22.994,P<0.01,OR=3.272, 95%CI: 2.016-5.312), alcohol abuse (Waldχ2=5.390,P<0.05,OR=2.667, 95%CI: 1.165-6.103), elderly (Waldχ2=21.187,P<0.01,OR=2.010, 95%CI: 1.493-2.706) and malnutrition (Waldχ2=4.563,P<0.05,OR=1.692, 95%CI: 1.044-2.742)were more likely to suffer drug-induced liver injury by multivariate analysis. It took longer to recover from liver injury induced by anti-TB drugs for the patients with liver diseases history (24.2% (15/62) vs 64.9% (24/37),χ2=16.054,P<0.01). On the basis of protecting liver treatment, we had to adjust the plan and prolong the chemotherapy compared to the patients without liver diseases history (28.6% (16/56) vs 53.5% (23/43),χ2=6.325,P<0.05). Conclusion History of liver diseases, the elderly, alcohol abuse and malnutrition are risk factors for TB drug-induced liver injury. It is necessary to monitor the liver function closely and adjust the anti-TB treatment regimen timely in order to complete the chemotherapy smoothly.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Risk factors

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.010

201700 复旦大学附属上海市中山医院青浦分院感染科

张斌，Email：zhxy2010@163.com

2014-07-20)