王珊

人类认识阿尔茨海默病百余年来，对它的研究进展一直非常缓慢。

阿尔茨海默病治疗药物研制的不断失败，让不少人将这一世纪顽疾称为投资的“坟场”。

尽管如此，越来越多的国家开始将阿尔茨海默病的研究与防治提升到国家计划层面

“我想使你们通过观察婴儿……”讲台上的爱丽丝50岁，是一名受欢迎的大学教授，然而现在，她忘词了。她的嘴唇张开又合上，重复了几次。“我就知道不该喝那杯香槟，”她打趣地将原因归结为餐前酒。这时的她还没有意识到，噩梦已经开始。

去年12月，电影《依然爱丽丝》将阿尔茨海默病患者的生活搬上银幕。女主角爱丽丝是一个早发性阿尔茨海默病患者，从说话偶然性忘词，到不认识自己的女儿、生活不能自理，爱丽丝的记忆在被慢慢地“偷”走。

“我感到有东西彻底从我的脑子里消失了，我的生活正在离我而去。”在全世界范围内，像爱丽丝这样的阿尔茨海默病患者已达到3600万人。不过，和爱丽丝一样，对这些人来说，甚至科学家还不清楚究竟是谁“偷走”了他们的记忆。

谁“偷走”了记忆

1906年，德国医生阿罗伊斯·阿尔茨海默最先描述了一种病症。这是一种中枢神经系统退行性疾病，阿尔茨海默的一名女患者在51岁的时候出现了特殊的痴呆症状：健忘、幻觉、妄想，而且偏执并有攻击性。

5年后这名患者过世，阿尔茨海默医生对她的身体进行了解剖，结果非常令人震惊：她的大脑严重变小，皮层随处可见棕色斑块;与此同时，神经纤维混乱如野草一般。阿尔茨海默医生没有想到，他的这一发现，持续聚集了科学家100多年的目光，并影响了成千上百万人的生活。

在对大量类似病例的脑组织进行解剖研究后科学家们发现，几乎所有患者的大脑都出现了萎缩和神经细胞坏死的症状，而他们大脑内部的β-淀粉样蛋白和神经纤维均产生病变。

β-淀粉样蛋白是淀粉样斑块的主要组成部分，它是大脑代谢的一种正常产物，会被大脑内的酶清理掉，但阿茨海默病患者的大脑则出现了β-淀粉样蛋白分泌过多、清洁工“小酶”来不及处理的状况，最终积聚成淀粉样斑块，影响物质的运载。

而神经纤维的缠结则是大脑内神经细胞之间运输营养物质和其他重要原料的微管出现了问题：一种稳定微管的“Tau蛋白”对运输起着重要的作用，但是在患者大脑中，科学家发现了“Tau蛋白”的异常。

对阿尔茨海默病已有的研究大多是围绕上述两大病理特征展开的，科学家们希望从这里出发，叩开阿尔茨海默病的大门。不过，这扇门到现在为止还紧闭着。

早期的阿尔茨海默病患者会有轻度的记忆障碍，会忘掉熟悉的事情甚至最熟悉的人，并变得消沉、多疑。从发病到死亡，阿尔茨海默病的生命周期大概为8～10年，但也有些患者病程可持续15年以上。到了重度阶段，大部分患者脑部皮层会严重损坏、出现明显萎缩，患者将丧失语言、行走能力，甚至包括基本的吞咽能力。

科学家们发现，阿尔茨海默病患者脑部出现胆碱神经元缺失的状况，而它和人的记忆形成有着很大的关联。后续的临床研究也证明，抗胆碱脂酶药物可以在一定程度上改善阿尔茨海默病患者的记忆功能。

目前，美国和欧洲阿尔茨海默病指南中公认有效的药物有两类，胆碱酯酶抑制剂就是其中一类，比如多奈哌齐、艾斯能等，适用于轻至中度阿尔茨海默病的症状。还有一种药也对阿尔茨海默病的症状缓解起到一些作用，就是2002 年英国批准的美金刚，它也只是改善症状的药物，可用于中重度患者。

美国罗斯坎普医学研究所脑疾病高级治疗战略研究中心主任、中国科技大学神经退行性疾病研究中心教授申勇告诉《中国新闻周刊》，“既有的这些药，只能起到对症状缓解的作用，而且临床上的不良反应也很大。”

新药研究的“坟场”

人类认识阿尔茨海默病百余年来，对它的研究进展一直非常缓慢。在既有药物不理想的情况下，科学家们开始探寻新的药物靶点，这仍主要依赖于既有的研究假说，其中主要的假说就是β-淀粉样蛋白的聚集和淀粉样斑块形成。科学家试图通过寻找各种抗体药物，用以减少其在大脑内的沉积，以延缓或者减轻阿尔茨海默病的发展。

2014年1月23日，《新英格兰医学杂志》宣告，跨国药业巨头强生和辉瑞公司联合开发的一种针对β-淀粉样蛋白的抗体药物巴匹珠单抗的3期临床试验失败。科学家和公众对于巴匹珠单抗抱有很大的希望，曾一度认为它距离攻克阿尔茨海默病只差一步。临床前数据也显示，巴匹珠单抗可以活化具有吞噬能力的神经小胶质细胞，从而导致斑块消除。

在规模庞大的临床试验中，样本涉及2552人，其中1221人可能有罹患阿尔茨海默病的风险——因为他们携带着一种危险的基因，而这种基因有可能促进淀粉斑块的出现。然而，累计78周的对照研究结果却显示，巴匹珠单抗并未改善阿尔茨海默病海默病患者的认知和生活能力，其效果与安慰剂差不多。而在安全性方面，服用者还出现了脑水肿，其程度随巴匹珠单抗剂量增加而增加。

这一研究结果让整个业界唏嘘不已。不过，业内人士似乎已习惯了这样的结局。2012年，礼来公司研发的索拉珠单抗也在III期临床试验止步。之前，人们同样充满期待。紧随其后，罗氏公司研发的单抗Gantenerumab也在迅速通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验后以悲惨结局而收尾。其他一些靶点甚至已经被科学家们所放弃。例如，针对γ-分泌酶靶点的新药甚至在临床试验中发现可引发癌症。

科学家在探讨了诸多新药研究失败的原因后认为，β-淀粉样蛋白只是开启了阿尔茨海默病早期的症状，而后续的一系列病理过程将不再依赖于它;就像一根火柴点燃了柴火，后面即使去除火柴，也起不到阻止燃烧的作用。当然，这也只是一种猜测。

阿尔茨海默病治疗药物研制的不断失败，让不少人将这一世纪顽疾称为投资的“坟场”。复旦大学附属中山医院医学神经生物学国家重点实验室和脑科学研究院教授钟春玖说，“2003年以后，没有一个针对阿尔茨海默病治疗的药物成功上市。在西方，一个新药从研发到进入临床至少需要十多亿美元，耗时长达10年。由于风险太大，许多制药巨头都开始收缩阿尔茨海默病的战线。很多大的药企，如葛兰素史克、辉瑞，都在一些场合表达过对阿尔茨海默病新药研发的失望。”

2013年发布的《阿尔茨海默病报告》显示，从1998到2011年，药物研发商已取消或终止101个阿尔茨海默病药物临床开发项目，药物研发的成功/失败比为1：34。

申勇也在阿尔茨海默病的药物研究上遭遇了多次失败，他参与的其中一次研究损失高达上亿美元。“作为一名研究疾病的医学科学家，最终目的是要解决病人的痛苦。”尽管如此，他仍保留着在这一领域工作的热情。

拯救未来的计划

“我总以为母亲永远不会老去，她是铁打的、坚不可摧的。她的记忆力曾经如同高效数据库，能随口说出几年前的经济统计数据，不用查阅任何资料。实在难以想象，曾经睿智能干的母亲已患上痴呆症。”

在《在金鱼碗里游泳》一书中，英国前首相玛格丽特·撒切尔之女卡罗尔·撒切尔详述了昔日“铁娘子”晚年的生活细节，从曾经的叱咤政坛到晚年生活不能自理，不免让人感慨。

在全球范围内，阿尔茨海默病患者的人数越来越多。根据美国阿尔茨海默病协会的统计，如今全球的阿尔茨海默病患者数量达3600万人。有预测显示，到2050年，这一数据将增长4倍。

阿尔茨海默病给各国带来巨大的疾病负担。据统计，在2010年，全球在痴呆症上的社会成本就已高达6040亿美元。因此，越来越多的国家开始将阿尔茨海默病的研究与防治提升到国家计划层面。

2011年1月4日，美国总统奥巴马签署了国家阿尔茨海默病计划草案，这一计划的第一大目标就是争取在2025年有效预防阿尔茨海默病，其中包括扩大现有的研究范围及研究病征的早期表现。随后，一系列预防性试验和流行病学筛查在相继开展，而欧洲和日本亦有相关计划在酝酿中。

随着越来越多的科学家开始探寻新的方法来应对阿尔茨海默病，最新的科学进展也给人们带来新的希望。

2015年3月《科学-转化医学》杂志发表的一项研究，讲述了他们用超声波来治疗阿尔茨海默病的实验。来自昆士兰大学尤尔根·格茨（Jürgen Gtz）教授以及他的团队，利用超声波达到了对小鼠大脑中的β淀粉样蛋白清除的功效。

血脑屏障是大脑血管壁上的一层紧密细胞链接 ，它就像一堵“城墙”，可以保护大脑抵御感染、毒素以及其他来自外界的威胁。不过，这一屏障的存在，也使得药物很难抵达大脑并起作用。而超声微泡造影剂可以完成这个任务。人们惊奇地发现，可以利用微泡在超声介导下的空化效应靶向传输基因或药物，达到治疗疾病的目的。

“这是令人振奋的研究。”斯坦福大学医学院的神经外科医师杰拉尔德？格兰特非常看好这种进行脑病研究的手段，“我们一直思考着打开血脑屏障，作为把药物输入大脑的一条途径。”

不过，药物的有效性需要进一步的临床检验。“尽管人和老鼠的基因只有5%的差异，但在中枢神经领域，在小鼠上表现出来的成功，进入临床仍然有可能会失败。”申勇提醒道。

已有研究证实，在阿尔茨海默病诊断之前的10年甚至更早，人的脑内就已出现显著改变。那么，寻找到早期干预靶点或者相应的标志物成为众多科学家努力的目标。申勇的研究将靶点定为肿瘤抑制因子，这是一种炎症因子。申勇发现，在患者脑中，肿瘤坏死因子显著增加，并会加重患者脑内炎症的情况。有很多药物可以抑制炎症，但在血脑屏障面前却“无孔可入”。而近些年来重新受到世界关注的沙利度胺，却可以轻易的穿过这道屏障，并起到抑制肿瘤坏死因子的作用。

沙利度胺是德国制药商格兰泰公司20世纪50年代推出的一种镇静剂，一度因为对孕妇的不良影响，而令世界心惊胆战，曾给社会带来上万例海豹肢畸形儿的恐惧。不过，近些年来，沙利度胺在抑制肿瘤上的作用开始被发现。申勇实验组曾给阿尔茨海默病小鼠长期注射该药，并发现老鼠脑子里的淀粉样斑块会显著下降。

“目前改造的药物已经进入临床二期，碍于它的副作用，我们想对它的化学结构进行化学修饰改造。”申勇说。既有的一切努力都是为了寻找新的靶点。老药新用或改造，成为阿尔茨海默病早期干预的一个方向。“老药在临床上已得到证明，使得其安全性有很大的保障。”钟春玖说。

单靶点的效率不高的现实，让越来越多的学者认为阿尔茨海默病应该选择“鸡尾酒”式的多靶点治疗，这类似于在癌症和艾滋病上采用的办法。

在65岁之后每增加5岁，阿尔茨海默病的发生风险就会增加一倍，如果能够在这段时间里延缓该病的发生，意味着就将发病风险减少一半。“通过早期或者更大规模人群的筛查来寻找标记物的线索，使得阿尔茨海默病的应对具有了更多的可能。”钟春玖说。

中国是阿尔茨海默病的高发国。英国伦敦国王学院精神病学研究所教授马丁·普林斯（Martin Prince）在2014阿尔茨海默病国际大会上指出，全球每年新诊断阿尔茨海默病的 770万例患者中，约有一半来自中国。对于已经进入老年社会的中国，作为一种势头凶猛的慢性病，阿尔茨海默病潜在的威胁很大，有可能成为“老年中国”的头号敌人，使未来的中国不堪重负。

然而，“在应对阿尔茨海默病上，国内的科研力量还没有做好准备。”钟春玖说，2013年，全球阿尔茨海默病年会在波士顿召开，“到会的科学家有4000多，来自中国大陆的却不到30个。”有业内专家向记者表示，“国内核心骨干队伍还很小，距离国际前沿水平有很大差距。”而在研究经费上，既有的资金支持则非常零散。钟春玖说，“应对一个重大疾病，需要上升到国家层面，给予更多的支持，其中包括新药审批方面政策的相应调整。”