李文娟，安 东，叶志文

(南京理工大学化工学院，江苏南京 210094)

哌嗪及其衍生物是化工产业和医药产业之间承上启下的重要产品，广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧剂、防腐剂等领域［1］。

胍通常以胍盐的形式稳定存在，如盐酸胍、硬脂酸胍等［2］。文献［3］报道含羟基和胍基的化合物能够通过分子间的快速磷酯转移反应，协同催化裂解DNA，且活性较高，具有临床应用的潜在价值［3］。

根据活性基团拼接原理，本文以取代哌嗪(1a～1c)为原料，分别与N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(2)经取代反应制得N-{2-［4-(2-取代基)哌嗪-1-基］乙基}邻苯二甲酰亚胺(3a～3c);3a～3c分别与水合肼经还原反应制得N-胺乙基-N'-取代基哌嗪(4a～4c);4a～4c分别与O-甲基异硫脲硫酸盐反应合成了3个新型的哌嗪衍生物(5a～5c，Scheme 1);N-甲基哌嗪(1b)与氯乙醇经取代反应合成了一个新型的哌嗪衍生物——N-甲基-1-(2-羟乙基)哌嗪(6，Scheme 1)。5和6的结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4-100X型显微熔点仪(温度未校正);Bruker 500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Trace DSQ-GC/MS型气质联用仪。

2，自制，收率86%;其余所用试剂和溶剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3a ～3c 的合成(以 3a 为例)［4－5］

在反应瓶中加入2 0.63 g(2.50 mmol)和乙腈15 mL，搅拌使其溶解;依次加入K2CO30.90 g(6.52 mmol)和 N-羟乙基哌嗪(1a)0.36 g(2.75 mmol)，于室温搅拌使其呈悬浊液;于室温反应30 min;回流(80℃ ～85℃)反应约10 h(TLC跟踪)。趁热过滤，滤饼用乙腈(3×5 mL)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂。加蒸馏水5 mL，过滤，滤液减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(甲醇)∶V(石油醚)=1∶1］纯化得白色固体 N-{2-［4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基］乙基}邻苯二甲酰亚胺(3a)0.55 g。

用类似方法合成白色针状固体3b和3c。

3a:收率72.4%，m.p.133.2 ℃ ～133.7 ℃;1H NMR δ:2.50 ～2.52(m，10H，NCH2)，2.64(t，J=6.5 Hz，2H，b-H)，3.59(t，J=5.3 Hz，2H，b'-H)，3.82(t，J=6.5 Hz，2H，a-H)，7.71～7.73(m，2H，ArH)，7.84～7.86(m，2H，ArH);13C NMR δ:35.3(Cb)，52.8(Cc)，53.1(Cd)，55.7(Ca)，57.7(Ca')，59.1(Cb')，123.2(ArC)，132.2(ArC)，133.86(ArC)，168.35(CO);ESI-MS m/z:Calcd 304.17{［M+H］+}，found 304.05。

3b:收率 78.8%，m.p.102.2 ℃ ～ 103.0℃;1H NMR δ:2.25(s，3H，c'-H)，2.38(s，4H，d-H)，2.56(s，4H，c-H)，2.64(t，J=7.0 Hz，2H，b-H)，3.82(t，J=7.0 Hz，2H，a-H)，7.70 ～7.72(m，2H，ArH)，7.84 ～7.85(m，2H，ArH);13C NMR δ:35.3(Cb)，46.0(Cc')，53.0(Cc)，55.0(Cd)，55.7(Ca)，123.7(ArC)，132.2(ArC)，133.8(ArC)，168.33(CO);ESI-MS m/z:Calcd 274.16{［M+H］+}，found 274.10。

3c:收率 71.2%，m.p.89.6 ℃ ～91.0 ℃;1H NMR(D2O)δ:3.49(s，8H，c，d-H)，3.54(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，3.67(s，1H，NH)，4.05(t，J=6.0 Hz，2H，a-H)，7.75 ～7.76(m，2H，ArH)，7.80 ～7.82(m，2H，ArH)。

(2)4a ～4c 的合成(以 4a 为例)［3，6－8］

在反应瓶中加入 3a 0.15 g(0.5 mmol)，乙醇15 mL和80%水合肼0.40 mL(80 mmol)，搅拌下于室温反应0.5 h;回流(80℃)反应约10 h。冷却至室温，减压蒸至原体积的1/3。用30%盐酸调至pH 1～2，回流反应2 h。冷却至室温，析出白色固体，加水10 mL;过滤，滤液用40%NaOH溶液调至pH 11，用三氯甲烷(4×20 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得N-胺乙基-N'-羟乙基哌嗪(4a)53 mg。

用类似方法合成4b和4c。

4a:棕黄色油状物，收率72.7%;1H NMR(D2O)δ:2.32(t，J=7.0 Hz，2H，a'-H)，2.41(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，2.63(t，J=7.0 Hz，2H，a-H)，3.57(t，J=6.0 Hz，2H，b'-H)，2.30 ～2.64(m，8H，c，d-H)，5.30(s，2H，NH2);13C NMR(D2O)δ:50.0(Ca)，64.8(Cc)，65.3(Cd)，68.5(Ca')，70.5(Cb)，68.5(Cb');ESI-MS m/z:Calcd 174.16{［M+H］+}，found 173.85。

4b:淡绿色油状物，收率71.3%;1H NMR δ:1.95(s，4H，d-H)，2.28(s，3H，c'-H)，2.43(t，J=7.5 Hz，2H，a-H)，2.47(s，4H，c-H)，3.78(t，J=7.5 Hz，2H，b-H)，5.21(s，2H，NH2);13C NMR δ:38.7(Ca)，46.0(Cc')，53.0(Cd)，55.1(Cc)，61.0(Cb);ESI-MS m/z:Calcd 144.15{［M+H］+}，found 144.00。

4c:无色透明油状物，收率70.9%;1H NMR δ:1.45(s，2H，NH2)，2.37 ～2.40(m，8H，c，d-H)，2.76(t，J=6.0 Hz，2H，b-H)，2.86(t，J=5.0 Hz，2H，a-H)。

(3)5a ～5c的合成(以5a 为例)［9］

氮气保护，在反应瓶中加入4a 0.80 g(4.62 mmol)，乙醇10 mL，O-甲基异硫脲硫酸盐0.54 g(2.20 mmol)及蒸馏水 10.0 mL，搅拌使其溶解;于室温反应0.5 h;回流反应约24 h。冷却至室温，减压蒸除溶剂得淡红色黏稠物，用717#阴离子交换树脂柱(洗脱剂:5%NaOH溶液和去离子水)分离，收集洗脱剂，蒸干溶剂，残余物用乙醚(3×15 mL)洗涤除去游离的胺后用油泵反复抽干得棕黄色晶体。用5%盐酸调至pH 7，使其转变成盐酸盐;用5%硫酸调节使其转变成硫酸盐;减压蒸除水后用混合溶剂［V(甲醇)∶V(乙醇)=2.5 ∶1.0］溶解，置冰箱中冷却结晶 12 h。过滤，滤液蒸除溶剂得白色黏稠固体，真空干燥12 h得白色固体(5a)0.73 g(极易吸潮，干燥器中通N2保存)。

用类似的方法合成白色固体5b和5c。

N-羟乙基-N'-胍乙基哌嗪·1/2硫酸盐(5a):收率 71.10%;1H NMR(D2O)δ:3.27(t，J=6.0 Hz，2H，NCH2)，3.35(t，J=5.0 Hz，2H，b-H)，3.47(br s，4H，c-H)，3.87(t，J=5.0 Hz，2H，a-H)，3.56(t，J=6.0 Hz，2H，b'-H)，3.63(br s，4H，d-H);13C NMR(D2O)δ:45.8(Cb')，49.6(Cb)，51.5(Cc)，55.0(Cd)，57.5(Ca')，60.7(Ca)，157.12(Ce);ESI-MS m/z:Calcd 216.18{［M－0.5SO2－4］+}，found 216.00。

N-甲基-N'-胍乙基哌嗪·1/2硫酸盐(5b):收率72.70%;1H NMR(D2O)δ:2.50(br s，2H，c-H)，2.66(t，J=7.5 Hz，2H，b-H)，2.80(s，3H，c'-H)，3.05(br s，4H，d-H)，3.29(t，J=7.5 Hz，2H，a-H)，3.41(br s，2H，c-H);13C NMR(D2O)δ:38.1(Ca)，42.7(Cc')，49.3(Cc)，53.0(Cb)，54.8(Cd)，157.0(Ce);ESI-MS m/z:Calcd 186.17{［M－0.5SO2－4］+}，found 186.10。

N-(2-胍乙基哌嗪)·1/2硫酸盐(5c):收率78.2%;1H NMR(D2O)δ:2.65(t，J=7.0 Hz，2H，b-H)，2.75(s，4H，d-H)，3.22(s，4H，d-H)，3.30(t，J=7.0 Hz，2H，a-H);13C NMR δ:35.9(Ca)，40.9(Cd)，46.9(Cc)，53.2(Cb)，154.9found 172.00。

(4)4-甲基-1-(2-羟乙基)哌嗪(6)的合成

在反应瓶中加入氯乙醇0.4 g(5.0 mmol)和乙腈15 mL，搅拌使其溶解;加入 K2CO32.0 g(14.4 mmol)和 N-甲基哌嗪(1b)0.5 g(5.0 mmol)，于45℃反应约28 h。冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈(3×2.0 mL)洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，残余物加正己烷15 mL，搅拌均匀;过滤，滤液减压蒸除溶剂得无色油状物6 0.52 g，收率 72.3%;1H NMR δ:2.31(s，3H，CH3)，2.48(s，8H，c，d-H)，2.55(t，J=6.5 Hz，2H，b-H)，3.63(t，J=6.5 Hz，2H，a-H)，4.95(m，1H，OH)。

2 结果讨论

2.1 合成3c的反应条件优化

哌嗪(1c)与2的反应容易产生双取代的副产物，所以需要控制反应条件以保证能获得较高的收率。

2 2.5 mmol，其余反应条件同 1.2(1)，考察投料比r［n(2)∶n(1c)］和反应温度对3c收率的影响，结果见表1。由表1可见，r=1∶8，冰水浴冷却下分四次加入2(每加入一次2，反应2 h后再加)，收率较高(78.2%)。

表1 反应条件对3c收率的影响*Table 1 Effect of reaction conditions on yield of 3c

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