张恩立，钟国琛，李家明，何广卫，黄伟军，王 杰

(1.安徽中医药大学药学院安徽省中医药科学院药物化学研究所，安徽合肥 230031;2.蚌埠医学院化学教研室，安徽蚌埠 233030;3.合肥医工医药有限公司，安徽合肥 230059)

奥扎格雷和达唑氧苯为选择性TXA2合成酶抑制剂，具有很强的抗血小板聚集作用，其结构特征均为一端为碱性基团，另一端为酸性基团，且末端氮原子与羧基之间的距离在1.0 nm左右时抗血小板聚集活性最强。

本课题组［1］以奥扎格雷和达唑氧苯为模型化合物，以阿魏酸、川芎嗪为先导物，设计并合成了一系列一端为酸性基团，另一端为碱性基团的化合物。药效筛选发现大多数化合物均具有较好的抗血小板聚集活性，其中川芎嗪和阿魏酸的拼合物川阿格雷对对腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板聚集具有显著的抑制活性，其IC50是奥扎格雷的5.7倍，是阿魏酸川芎嗪盐的192倍［2］。体内抗血小板聚集实验结果显示，以吗啉、哌啶、二甲氨基等脂肪氨基替代咪唑基合成的阿魏酸衍生物，在给药量为2 mL·kg－1，用药量为 11.99 mmol·L－1时对 ADP诱导的家兔血小板聚集均具有很强的抑制作用，其中(E)-3-［3-甲氧基-4-(2-吗啉乙氧基)苯基］丙烯酸(Ⅰ，Chart 1)的抑制率达91.4%，显著强于阳性对照药奥扎格雷［3］。

Chart 1

噻吩并吡啶类抗血小板药物噻，如氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等，能够选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合，通过继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化作用抑制血小板聚集，但均因存在诸多缺陷使其临床应用受到限制［4－6］。氯吡格雷尽管存在一些不足，但仍是临床中常用的抗血小板聚集药物。噻吩并四氢吡啶片段是吡啶噻吩并吡啶类抗血小板药物的关键药效团，与Ⅰ结构中的吗啉基类似，属于吗啉基的生物电子等排体。本文在前期研究［1－3］的基础上，运用生物电子等排原理，以氯吡格雷中关键药效团噻吩并四氢吡啶基作为碱性基团，与阿魏酸等芳酸进行拼合，设计并合成14个新型的噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物(4a～4j和8a～8d)。以取代阿魏酸(1a，1c，1e，1g和1i)或取代丙烯酸(5a和5b)为原料，经酯化、Williamson醚化、亲核取代反应及水解等反应合成了4a～4j(Scheme 1)或8a～8d(Scheme 2)，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。采用Bron比浊法测定了4a～8d对ADP及花生四稀酸(AA)诱导的家兔血小板聚集的抑制活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪和SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正);Bruker(300 MHz和400 MHz)型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Nicolet Avatar 370DTGS型红外光谱仪(KBr压片);LCQ ADVANTAGE MAX型液质联用仪。

4，5，6，7-四氢噻吩［3，2-c］吡啶盐酸盐，北京偶合有限公司;其余所用试剂均为分析纯;薄层和柱层析用硅胶，烟台德信生物科技有限公司产品。

Scheme 1

Scheme 2

1.2 合成

(1)2和6的合成(以2a为例)

合成在三颈烧瓶中依次加入阿魏酸(1a)10.0 g(52.0 mmol)，无水乙醇 46 mL 及浓硫酸 2 mL，搅拌下回流(80℃)反应4 h［TLC跟踪，展开剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1］。冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液调至pH 8～9;减压回收无水乙醇，残余物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体阿魏酸乙酯(2a)8.46 g，收率 73.3%，m.p.58.2 ℃ ～59.6 ℃(59 ℃ ～60 ℃［7］)。

用类似的方法2a，2c，2e，2g，2i，6a和6b。

(2)3和7的合成(以3a为例)

在三颈烧瓶中依次加入1，3-二溴丙烷15.0 g(75.0 mmol)，无水碳酸钾 10.0 g 及丁酮 75 mL，搅拌下升温至回流(80℃)，分批加入2a 5.0 g(23.0 mmol)，回流反应6 h(TLC跟踪，展开剂:A=4∶1)。冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤;合并滤液与洗液，浓缩得淡黄色油状物，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=8∶1)纯化得白色固体(E)-3-［4-(3-溴丙基)-3-甲氧基苯基］丙烯酸乙酯(3a)5.10 g，收率66.0%，m.p.74.4 ℃ ～75.0 ℃;1H NMR:7.63(d，J=15.9 Hz，1H，ArCH=)，7.07 ～7.05(m，2H，ArH)，6.90(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，6.32(d，J=15.9 Hz，1H，CH=)，4.25(q，7.2 Hz，2H，CH2in Et)，4.19(t，J=6.0 Hz，2H，ArOCH2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.63(t，J=6.3 Hz，2H，BrCH2)，2.38(m，2H，BrCH2CH2)，1.34(t，J=7.2 Hz，3H，CH3in Et);13C NMR δ:167.1，150.3，149.7，144.4，127.9，122.4，116.2，113.0，110.3，66.6，60.3，55.9，32.2，29.9，14.4;IR ν:3 061，2 989，2 935，1 699，1 628，1 596，1 511，1 466，1 422，1 251，1 164，1 138，1 044，1 024，988，928，873，810 cm－1;ESI-MS m/z:342.80{C15H19O4Br［M －H］－}。

用类似的方法合成3b～3j和7a～7d。

(3)4和8的合成(以4a为例)

在三颈烧瓶中依次加入 4，5，6，7-四氢噻吩并［3，2-c］吡啶盐酸盐 3.80 g(11.0 mmol)，无水碳酸钾 6.0 g，氢氧化钠 600 mg(15.0 mmol)及丁酮75 mL，搅拌下回流(80℃)反应30 min。加入3a 5.0 g(15.0 mmol)，回流反应 6 h(TLC 跟踪，展开剂:A=4∶1)。冷却至室温，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤;合并滤液与洗液，减压回收溶剂后经硅胶柱(洗脱剂:A=4∶1)纯化得白色晶体(E)-3-【4-{3-［4H-6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸乙酯(Ⅰ)2.50 g，收率 42.8%，m.p.65.6 ℃ ～67.5 ℃;1H NMR δ:7.62(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.08(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，7.07 ～7.05(m，2H，ArH)，6.89(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.72(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.30(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.28(q，J=6.8 Hz，2H，CH2in Et)，4.16(t，J=6.4 Hz，2H，OCH2)，3.89(s，3H，OCH3)，3.59 ～3.57(m，2H，PyCH2)，2.90 ～2.88(m，2H，PyCH2)，2.84～2.82(m，2H，PyCH2)，2.74［t，J=6.8 Hz，2H，O(CH2)2CH2N］，2.17 ～2.10(m，2H，OCH2CH2)，1.33(t，J=6.8 Hz，2H，CH2in Et);13C NMR δ:167.2，150.4，149.5，144.5，133.1，132.7，127.5，125.2，123.1，122.5，116.0，112.7，110.1，67.1，60.4，55.9，54.0，52.8，50.7，26.7，24.9，14.4;IR ν:2 952，1 710，1 634，1 593，1 517，1460，1 260，1 156，1 036，981，944，853，793，732;ESI-MS m/z:402.28{C22H27NO4S［M+H］+}。

在单颈烧瓶中依次加入Ⅰ 2.20 g(5.50 mmol)，甲醇 30 mL 和氢氧化钠 0.30 g(7.70 mmol)的水(10 mL)溶液，搅拌下于50℃反应4 h［TLC跟踪，展开剂:V(甲醇)∶V(氯仿)=1 ∶10］。减压回收甲醇后，用 3 mol·L－1盐酸调至pH 4～5。抽滤，滤饼用水(3×15 mL)洗涤，干燥得白色固体4a 1.28 g。

用类似的方法合成白色固体4b～4j和8a～8d。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸(4a):收率64.0%，m.p.213.4 ℃ ～214.9 ℃;1H NMR δ:11.31(s，1H，CO2H)，7.53(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.48(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.33(d，J=1.6 Hz，1H，ArH)，7.22(dd，J=8.4 Hz，1.6 Hz，1H，ArH)，7.02(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.47(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.53 ～4.50(m，1H，PyCH2)，4.25～4.19(m，1H，PyCH2)，4.14(t，J=6.0 Hz，2H，OCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.74 ～3.71［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.37～3.25(m，4H，PyCH2)，3.11 ～3.07［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.34 ～ 2.31(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，149.6，149.1，144.0，131.4，128.2，127.5，125.2，125.1，122.5，116.9，112.9，110.5，66.0，55.6，52.6，50.2，49.1，23.5，21.6;IR ν:3 111，2 942，1 703，1 640，1 598，1 516，1 459，1 417，1 272，1 032，980，808，711 cm－1;ESI-MS m/z:374.15{C20H23NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-3-甲氧基苯基】丙烯酸(4b):收率63.8%，m.p.202.4 ℃ ～204.8 ℃;1H NMR δ:11.98(s，1H，CO2H)，7.54(d，J=15.6 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.38(d，J=1.6 Hz，1H，ArH)，7.25(dd，J=1.6 Hz，8.0 Hz，1H，ArH)，7.09(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，6.50(d，J=16.0 Hz，1H，=CH)，4.58 ～4.56(m，2H，OCH2)，4.41～4.39(m，1H，PyCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.81 ～ 3.79(m，1H，PyCH2)，3.67 ～3.65(m，2H，PyCH2)，3.50 ～3.48(m，1H，OCH2CH2)，3.39 ～3.37(m，2H，PyCH2)，3.15 ～ 3.11(m，1H，OCH2CH2N);13C NMR δ:167.7，149.3，148.8，143.8，131.3，128.3，128.1，125.1，125.0，122.3，117.4，113.7，110.8，63.9，55.8，53.5，50.9，49.6，21.5;IR ν:2 960，1 691，1 591，1 513，1 270，1 021，963，831，800，726 cm－1;ESI-MS m/z:360.15{C19H21NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}苯基】丙烯酸(4c):收率68.9%，m.p.206.0 ℃ ～207.7 ℃;1H NMR δ:11.43(s，1H，CO2H)，7.65(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.55(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.48 ～7.46(m，1H，ThH)，6.99(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，6.92 ～6.90(m，1H，ThH)，6.40(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.15 ～ 4.12(m，3H，PyCH2，OCH2)，3.71 ～3.99(m，1H，PyCH2)，3.35～3.31(m，4H，PyCH2)，3.16 ～3.14［m，2H，O(CH2)2CH2］，2.30 ～2.27(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，160.0，143.6，131.4，130.2，129.9，127.0，125.2，125.0，116.6，114.8，65.2，52.3，50.2，49.0，23.6，21.7;IR ν:2 933，1 703，1 632，1 604，1 513，1 471，1 428，1 256，1 034，988，831，707 cm－1;ESI-MS m/z:344.05{C19H21NO3S［M+H］+}。

(E)-3-【4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}苯基】丙烯酸(4d):收率64.5%，m.p.207.8 ℃ ～ 208.5 ℃;1H NMR δ:11.41(s，1H，CO2H)，7.69(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.56(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.07(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.94(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.42(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.56 ～ 4.54(m，2H，OCH2)，4.36 ～4.34(m，1H，PyCH2)，3.82 ～3.80(m，1H，PyCH2)，3.68 ～ 3.66(m，2H，PyCH2)，3.49 ～3.46(m，1H，OCH2CH2)，3.47 ～ 3.46(m，2H，PyCH2)，3.25 ～3.24(m，1H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，159.1，143.5，131.3，129.9，128.0，127.6，125.2，125.1，117.0，115.1，62.5，53.6，50.7，49.6，21.6;IR ν:2 945，1 695，1 642，1 604，1 513，1 455，1 424，1 258，1 017，983，833，733 cm－1;ESI-MS m/z:329.99{C18H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3-甲氧基苯甲酸(4e):收率66.3%，m.p.228.4 ℃ ～230.2 ℃;1H NMR δ:11.37(s，1H，CO2H)，7.57(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H，ArH)，7.48(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.46(d，J=2.0 Hz，1H，ArH)，7.08(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.92(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.53 ～4.50(m，1H，PyCH2)，4.24 ～ 4.22(m，1H，PyCH2)，4.18(t，J=6.0 Hz，2H，OCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.75 ～3.72［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.38 ～3.34(m，4H，PyCH2)，3.25 ～3.12［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.36 ～ 2.35(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:172.2，156.7，153.6，136.6，133.5，130.4，130.3，128.6，128.3，117.5，117.3，71.3，60.7，57.7，55.4，54.3，28.7，26.8;IR ν:3 086，2 933，1 703，1 592，1 514，1 468，1 269，1 034，983，729，700 cm－1;ESI-MS m/z:348.13{C18H21NO4S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-3-甲氧基苯甲酸(4f):收率61.5%，m.p.190.8 ℃ ～192.5 ℃;1H NMR δ:11.42(s，1H，CO2H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.50 ～7.46(m，2H，ThH，ArH)，7.15(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.58 ～4.52(m，3H，PyCH2，OCH2)，4.41 ～4.39(m，1H，PyCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.69 ～3.67(m，2H，PyCH2)，3.51～3.37(m，2H，OCH2CH2)，3.24 ～3.16(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，150.7，148.6，131.3，128.1，125.2，125.1，124.0，123.0，112.8，112.2，63.8，55.7，53.5，51.0，49.6，21.5;IR ν:2 948，1 703，1 596，1 514，1 454，1 364，1 030，998，765，721 cm－1;ESI-MS m/z:334.03{C17H19NO4S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-苯甲酸(4g):收60.6%，m.p.222.1℃ ～223.9 ℃;1H NMR δ:10.80(s，1H，CO2H)，7.90(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.47(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.03(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，6.91(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.20 ～4.18(m，1H，PyCH2)，4.17(t，J=5.2 Hz，2H，OCH2)，3.35 ～3.34(m，1H，PyCH2)，3.33 ～3.19(m，4H，PyCH2)，3.12 ～ 3.10［m，2H，O(CH2)2CH2］，2.27 ～2.23［m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.0，162.1，132.7，132.5，131.3，125.3，123.3，123.0，114.2，65.9，53.2，52.0，50.1，25.7，24.2;IR ν:3 090，2 853，1 697，1 606，1 512，1 430，1 263，1 037，884，841，768 cm－1;ESI-MS m/z:318.12{C17H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［(6，7-二 氢 噻 吩 并［3，2-c］吡 啶-5(4H)-基］乙氧基}-苯甲酸(4h):收率 59.8%，m.p.207.6 ℃ ～209.4 ℃;1H NMR δ:11.63(s，1H，CO2H)，7.93(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，7.48(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，7.12(d，J=7.6 Hz，2H，ArH)，6.94(d，J=4.0 Hz，1H，ThH)，4.60 ～4.58(m，2H，OCH2)，4.53 ～4.51(m，1H，PyCH2)，4.36 ～ 4.34(m，1H，PyCH2)，3.82～3.80(m，1H，OCH2CH2)，3.69 ～ 3.67(m，2H，PyCH2)，3.50 ～3.48(m，1H，OCH2CH2)，3.26 ～3.14(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，161.8，132.9，132.1，131.3，125.3，123.9，123.3，114.4，64.6，54.7，51.8，50.2，23.4;IR ν:2 951，1 681，1 607，1 510，1 470，1 425，1 248，1 023，973，841.2，727.0 cm－1;ESI-MS m/z:302.26{C17H19NO3S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-3，5-二甲氧基苯甲酸(4i):收率66.7%，m.p.247.6 ℃ ～ 249.3 ℃;1H NMR δ:11.29(s，1H，CO2H)，7.48(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，7.25(s，2H，ArH)，6.93(d，J=4.8 Hz，1H，ThH)，4.31 ～4.29(m，2H，PyCH2)，4.03(t，J=5.2 Hz，2H，OCH2)，3.84 ～ 3.80［m，7H，OCH3，O(CH2)2CH2］，3.41 ～ 3.38［m，3H，PyCH2，O(CH2)2CH2］，3.15 ～ 3.13(m，2H，PyCH2)，2.18～2.16(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:166.8，152.7，139.8，131.4，126.2，125.2，125.0，106.3，70.0，55.9，52.7，50.3，49.0，24.5，21.7;IR ν:2 946，1 703，1 594，1 508，1 460，1 415，1 257，1 030，839，763，724 cm－1;ESI-MS m/z:378.12{C19H23NO5S［M+H］+}。

4-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}3，5-二甲氧基苯甲酸(4j):收率63.4%，m.p.192.8 ℃ ～ 194.6 ℃;1H NMR δ:7.27(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.24(s，2H，ArH)，6.80(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.10(t，J=5.6 Hz，2H，OCH2CH2N)，3.82(s，6H，OCH3)，3.62 ～3.60(m，2H，PyCH2)，2.87 ～2.83(m，4H，PyCH2，OCH2CH2N)，2.80 ～2.79(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:167.1，152.6，140.1，134.0，132.6，126.5，125.4，122.9，106.4，70.7，56.4，55.9，52.5，50.6，24.9;IR ν:2 937，1 708，1 594，1 503，1 457，1 413，1 316，1 050，1 006，833，721 cm－1;ESI-MS m/z:364.02{C18H21NO5S［M+H］+}。

(E)-3-【3-［3-(6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-4-甲氧基苯基】丙烯酸(8a):收率65.7%，m.p.206.0 ℃ ～207.7 ℃;1H NMR δ:11.07(s，1H，CO2H)，7.52(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.49(d，J=5.6 Hz，1H，ThH)，7.37(s，1H，ArH)，7.24(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.00(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.6 Hz，1H，ThH)，6.46(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.56～4.52(m，1H，PyCH2)，4.25 ～4.20(m，1H，PyCH2)，4.15～4.13(m，2H，OCH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.38 ～3.36(m，4H，PyCH2)，3.28 ～3.24(m，1H，OCH2CH2CH2N)，3.17 ～3.13［m，1H，O(CH2)2CH2N］，2.31 ～2.29(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.8，150.9，147.8，144.0，131.3，128.2，127.0，125.2，125.1，123.1，116.8，111.8，111.7，66.1，55.5，52.6，50.1，49.0，23.6，21.6;IR ν:2 938，1 683，1 626，1 509，1 397，1 258，1 012，978，834，742 cm－1;ESI-MS m/z:374.15{C20H23NO4S［M+H］+}。

(E)-3-【3-［3-(6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-4-甲氧基苯基】丙烯酸(8b):收率62.5%，m.p.207.8 ℃ ～208.5 ℃;1H NMR δ:11.87(s，1H，CO2H)，7.54(d，J=16.0 Hz，1H，ArCH=)，7.51(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.48(s，1H，ArH)，7.29(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.05(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，6.50(d，J=16.0 Hz，1H，CH=)，4.58～4.56(m，2H，OCH2CH2N)，4.12 ～4.39(m，1H，PyCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，3.80 ～3.78(m，1H，PyCH2)，3.67 ～3.65(m，2H，PyCH2)，3.51 ～3.49(m，1H，OCH2CH2N)，3.40 ～3.37(m，2H，PyCH2)，3.27 ～ 3.16(m，1H，OCH2CH2N);13C NMR δ:167.8，151.0，147.1，143.8，131.3，128.1，127.1，125.2，125.1，123.9，117.0，112.4，111.9，63.9，55.8，53.5，50.9，49.6，21.5;IR ν:3 050，1 712，1 635，1 601，1 515，1 373，1 265，1 024，984，8 29，711 cm－1;ESI-MS m/z:360.04{C19H21NO4S［M+H］+}。

3-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］丙氧基}-4-甲氧基苯甲酸(8c):收率63.4%，m.p.219.3 ℃ ～221.2 ℃;1H NMR δ:11.34(s，1H，CO2H)，7.59(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.48 ～7.44(m，2H，ThH，ArH)，7.07(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，6.93 ～6.91(m，1H，ThH)，4.51～4.49(m，1H，PyCH2)，4.24 ～4.20(m，1H，PyCH2)，4.13～4.10(m，2H，OCH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.78～3.76［m，1H，O(CH2)2CH2］，3.39 ～ 3.35(m，4H，PyCH2)，3.12 ～3.10［m，1H，O(CH2)2CH2］，2.33 ～2.30(m，2H，OCH2CH2);13C NMR δ:167.0，152.7，147.2，131.3，128.2，125.2，125.1，123.6，122.9，113.4，111.2，66.0，55.7，52.5，50.1，49.0，23.6，21.6;IR ν:3 080，2 958，1 691，1 593，1 514，1 431，1 268，1 022，8 32，770，727 cm－1;ESI-MS m/z:348.03{C18H21NO4S［M+H］+}。

3-{3-［6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基］乙氧基}-4-甲氧基苯甲酸(8d):收率60.2%，m.p.236.2 ℃ ～238.0 ℃;1H NMR δ:11.58(s，1H，CO2H)，7.64(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，7.54(s，1H，ArH)，7.49(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，7.12(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.93(d，J=5.2 Hz，1H，ThH)，4.61 ～ 4.55(m，3H，PyCH2，OCH2)，4.41 ～4.38(m，1H，PyCH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.68 ～ 3.66(m，2H，PyCH2)，3.51 ～3.37(m，2H，OCH2CH2)，3.24 ～3.16(m，2H，PyCH2);13C NMR δ:166.9，152.9，146.5，131.3，128.1，125.2，125.1，124.3，123.0，114.2，111.4，63.9，55.9，53.7，51.0，49.6，21.6;IR ν:3 022，2 930，1 706，1 598，1 519，1 434，1 265，1 028，995，834，726 cm－1;ESI-MS m/z:334.02{C17H19NO4S［M+H］+}。

1.3 4a～8d的抗血小板聚集活性测试

配制3.8%的枸橼酸钠溶液(橼酸钠0.38 g+生理盐水10 mL)，优选普通雄性家兔(体重1.8 kg～2.0 kg)，用利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，和枸橼酸钠溶液以9∶1混合，以(500～800)r·min－1离心 10 min;取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以 3 000 r·min－1离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用 10 μg·mL－1ADP，200 μg·mL－1AA。每管 180 μL PRP 中加入不同浓度的药物10 μL，对照组PRP中加入生理盐水10 μL，温育3 min;然后加入上述不同浓度的诱导剂，用LG-PABER－1型血小板聚集仪检测血小板聚集率。所有实验重复6次，根据各组聚集率平均值与空白组聚集率均值按公式计算血小板聚集抑制率，根据抑制率计算IC50值。

2 结果与讨论

2.1 抗血小板聚集活性

4a～8d对AA和ADP诱导血小板聚集的抑制活性结果见表1。

表1 4a～8d对AA和ADP诱导血小板聚集的抑制活性Table 1 Anti-platelet aggregation activities of 4a～8d by AA and ADP in vitro

从表1可见，4g对AA诱导的血小板聚集和4c对ADP诱导的血小板聚集均显示出较强的抑制活性，其 IC50分别为 0.020 mmol·L－1和 0.018 mmol·L－1。

2.2 合成

(1)在 Williamson醚化反应时，由于1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷上两个溴有可能全部被取代而生成双取代的副产物，所以反应时1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷要过量。经多次反应条件探索得出:1，3-二溴丙烷和1，2-二溴乙烷投料比大于酯的3倍以上时才能得到较高的产率，且酯应分批加入;若想缩短反应时间，可加入KI催化反应进行。(2)在进行亲核取代反应时，4，5，6，7-四氢噻吩并［3，2-c］吡啶盐酸盐在丁酮中溶解度不太好，影响反应产率，适量NaOH的加入有助于快速脱去与 4，5，6，7-四氢噻吩并［3，2-c］吡啶结合的HCl，另加过量K2CO3作为缚酸剂，除去反应中生成的HBr。

3 结论

运用生物电子等排及拼合设计原理，设计并合成了14个新型的噻吩并四氢吡啶芳酸醚类化合物(4a～4j和8a～8d)。生物活性测定结果表明:4-【3-{6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基}丙氧基】-苯甲酸对AA诱导的血小板聚集和4-【3-{6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5(4H)-基}丙氧基】-3，5-二甲氧基苯甲酸对ADP诱导的血小板聚集均显示出较强的抑制活性，其IC50分别为 0.020 mmol·L－1和 0.018 mmol·L－1，值得进一步深入研究。

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