赵田田，张首国，彭 涛，王 刚，温晓雪，颜海燕，从玉文，王 林

(1.北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124;2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850)

4-氰基-1-茚酮(4)是一种重要的药物中间体，由于其分子内的氰基可以转化为酯类、氨基类、羧酸类、胺类、脒类、醛类、酮类及含氮的杂环等化合物，因此该类化合物在生物医药、农药开发以及制备医药功能原料等诸多领域得到广泛应用。

目前合成4的方法有:(1)4-溴-1-茚酮与氰化锌在四(三苯基膦)钯催化下制备 4［1－2］;(2)4-溴-1-茚酮与氰化铜直接反应制备 4［3－4］;(3)4-硝基-1-茚酮先还原成4-氨基-1-茚酮，再与氰化钾经重氮化反应制备4［5］。以上三种方法均使用剧毒氰化盐类化合物或昂贵的钯类催化剂，不仅存在不安全隐患，而且污染环境。

本文报道一种合成4的新方法。即以邻氰基氯苄和丙二酸二乙酯为原料，经缩合、碱性水解和脱羧制得邻氰基苯丙酸(3);3在无水三氯化铝催化下于160℃直接进行Friedel－Crafts酰基化反应合成 4(Scheme 1)［6］，总收率 32.1% ，其结构经1H NMR和13C NMR确证。

该方法不使用剧毒氰化物试剂，具有原料易得、成本低、反应条件温和、产率高且操作简便等优点，为芳香腈类化合物和茚酮类化合物的合成研究提供参考。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未校正);JNM-ECA-400 MHz型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

200目～300目柱层析硅胶和薄层层析GF254硅胶，青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中加入邻氰基氯苄20.00 g(131.90 mmol)和THF 300 mL，搅拌使其溶解;缓慢加入丙二酸二乙酯29.58 g(184.70 mmol);缓慢滴加叔丁醇钾 22.21 g(197.85 mmol)的 THF(250 mL)溶液，当反应液慢慢由澄清变为淡黄色黏稠浑浊液时，添加THF 50 mL，于室温反应5 h。减压蒸除THF，冷却至室温，加水750 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有机层，用水(100 mL)洗涤，减压旋蒸除溶剂得红棕色油状液体1 41.09 g，产率78.7%，直接用于下步反应。

(2)2-(2-氰基苯甲基)丙二酸二乙酯(2)的合成

在反应瓶中加入 1 28.40 g(102.05 mmol)和水47 mL，搅拌使其溶解;于室温滴加KOH 22.16 g(335.74 mmol)的水(76 mL)溶液，滴毕，于 50℃(浴温)反应9 h。加水25 mL，于50℃减压蒸除乙醇(反应中产生)，加水100 mL，过滤，滤液用3 mol·L－1盐酸调至pH 2，有淡粉色固体析出;过滤，滤液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸除溶剂得黄色油状液体2 14.08 g，产率62.9%，直接用于下步反应。

(3)3的合成

在反应瓶中加入 2 13.61 g(62.15 mmol)，吡啶17 mL和哌啶0.28 mL，搅拌下于100℃反应1 h。冷却至室温，加冰水 300 mL，用 3 mol·L－1盐酸调至pH 2，有黄色固体析出;过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体A 5.24 g。滤液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸除溶剂得黄色固体B 2.53 g。合并A和B，经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］纯化得白色固体3 6.90 g，产率63.4%，m.p.126℃ ～ 129 ℃ (126 ℃ ～ 127 ℃［7］);1H NMR δ:12.31(s，1H)，7.78(d，J=8.0 Hz，1H)，7.65(t，J=8.0 Hz，1H)，7.51(d，J=8.0 Hz，1H)，7.42(d，J=8.0 Hz，1H)，3.05 ～ 3.01(t，J=7.6 Hz，2H)，2.65 ～2.61(t，J=7.6 Hz，2H)。

(4)4的合成

在配备干燥管的干燥反应瓶中加入3 1.03 g(5.88 mmol)，搅拌下快速加入 NaCl 0.36 g(6.17 mmol)和无水 AlCl33.92 g(29.4 mmol)，于 160℃反应2.5 h。置丙酮和冰块冷却浴中，慢慢加冰水20 mL，用3 mol·L－1盐酸调至 pH 3。升至室温，过滤，滤饼为黑色固体C 0.73 g。滤液用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，减压蒸除溶剂得白色固体D 0.22 g。合并C和D，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=15∶1)纯化得淡黄色固体4 0.75 g，产率 81.5%，m.p.119 ℃ ～122 ℃(117℃ ～118.5 ℃［8－9］);1H NMR(CDCl3)δ:7.98 ～7.96(d，J=8.0 Hz，1H)，7.89 ～ 7.87(d，J=8.0 Hz，1H)，7.54 ～7.50(t，J=8.0 Hz，1H)，3.34 ～ 3.31(m，2H)，2.81 ～ 2.78(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ:204.53，157.69，138.13，137.67，128.22，128.06，116.09，111.44，35.78，25.26。

在反应瓶中加入3 60 mg(0.342 mmol)和多聚磷酸(PPA)4 mL，搅拌下于110℃反应6 h。加冰水40 mL，用玻棒搅拌均匀;过滤，滤液用10%NaHCO3溶液调至pH 7，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用水(30 mL)洗涤，减压蒸除溶剂得淡黄色固体5 50 mg，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5∶1)纯化得白色固体5 40 mg，产率66.7%，m.p.110 ℃ ～113℃(115 ℃ ～118 ℃10);1H NMR(CDCl3)δ:8.29(s，1H)，8.13 ～ 8.12(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.54 ～ 7.52(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.44 ～7.40(dd，J=1.2 Hz，8.0 Hz，1H)，7.27 ～ 7.23(t，J=8.0 Hz，1H)，3.13 ～3.10(m，2H)，2.92 ～2.89(m，2H);13C NMR(CDCl3)δ:173.32，166.21，140.54，133.59，133.05，129.87，128.80，127.60，36.83，29.05。

2 结果与讨论

在1的合成中，我们曾用乙醇钠作碱性试剂，但因碱性相对较弱而未得到1。后改用碱性更强的叔丁醇钾作碱试剂反应得1。该法条件温和易控制，产率较高。

在2的合成中，温度过低导致反应时间延长且1水解不完全;温度过高，不仅苯环邻位的氰基受影响致使产率降低，而且2的纯化难度加大。实验结果表明，较佳的反应温度在50℃ ～60℃。

在3的合成中，如果采用酸混合体系加热回流的方法，苯环上的氰基会受影响;而以吡啶为溶剂，采用加热回流的方法，收率和纯度均有所提高。

在4的合成中，采用无水AlCl3和NaCl在固相状态下直接加热进行Friedel－Crafts酰基化反应，比用SOCl2先酰氯化再进行Friedel－Crafts酰基化反应操作简便，降低了成本和对环境的不良影响，且产率较高。但当Friedel－Crafts反应改用PPA代替三氯化铝进行环化反应，产物则为骈七元环化合物5;使用AlCl3时提高反应温度至180℃以上亦不能合成预期化合物4。

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