羟丙基b-环糊精包合硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺研究

2015-04-18石蒙上海现代哈森商丘药业有限公司

科学中国人 2015年20期

石蒙上海现代哈森（商丘）药业有限公司

石蒙
上海现代哈森（商丘）药业有限公司

摘要：目的通过对羟丙基b-环糊精包合硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺研究，找到最佳原料配比。方法选用特殊辅料水溶性羟丙基b-环糊精，将硫酸氢氯吡格雷进入其空穴中，提高主药稳定性。结果研究出最优处方：硫酸氢氯吡格雷16.15％，羟丙基b－环糊精58.05％，PEG-600012.9％，70％乙醇12.9％。结论羟丙基b-环糊精包合硫酸氢氯吡格雷片各项指标均符合标准。

关键词：硫酸氢氯吡格雷片；羟丙基b-环糊精；包合

硫酸氢氯吡格雷是一种ADP诱导的血小板聚集强抑制剂，最初由法国赛诺菲公司于1986年研究开发成功并上市成为制剂[1]。它可以阻断ADP受体，抑制纤维蛋白原与血小板受体结合从而抑制血小板聚集。多项临床研究已表明，硫酸氢氯吡格雷对动脉粥样硬化血栓形成性疾病患者具有长期保护作用，这类病人包括心绞痛、心肌梗死、时期缺血性脑卒中等，其疗效优于阿斯匹林[2]。

硫酸氢氯吡格雷是白色或类白色结晶性粉末，理化性质较为特殊：不溶于中性水，易溶于酸性水，原料药遇水变粘，在高湿环境中易水解降解生成相关物质A，流动性差，易结块。已有不少专利对氯吡格雷片进行了报导。

US2007003628公布了一种纳米粒氯吡格雷制剂，主药氯吡格雷的平均粒径小于2000nm，并加入了稳定剂，提高了生物利用度，但工艺复杂，车间可行性差[3]。CN102247333将主辅料先制空白粒，再加入主药与润滑剂进行压片，此工艺原料药粘性大，直接压片会引起粘片，也易导致均匀度差[4]。CN102058550则采用干法制粒，将主药与辅料混匀后用干法制粒机制粒，整粒后进行压片，此法对设备要求较高[5]。CN101601660报导的工艺是将主药和可直接压片辅料混匀后直接压片，此法辅料成本较高，且对压片机有较高要求[6]。因此，如何运用现有的设备，利用低成本辅料制备硫酸氢氯吡格雷片具有重要的研究意义和实用价值。

1　实验部分

1.1实验仪器与试剂

GSM干法球磨机（无锡臣力粉体设备有限公司），SYH-50L三维运动混合机（常州卓升干燥设备有限公司），ZP25D旋转式压片机（上海天驰制药机械有限公司），硫酸氢氯吡格雷原料药（湖北盛天恒创生物科技有限公司），羟丙基b－环糊精（上海源叶生物科技有限公司）。

1.2硫酸氢氯吡格雷片的制备

取过100目筛的硫酸氢氯吡格雷和羟丙基b－环糊精在球磨机中研磨5～7小时后过200目筛，在搅拌状态下喷70％乙醇至水分达5％，混匀后过16目筛制粒，30～40°C烘干4～5小时后14目筛整粒，加入PEG-6000，混匀后压片，用薄膜液包衣，即得。

2　结果与讨论

本制剂工艺所得的硫酸氢氯吡格雷片按中国药典（2010年二部）进行了对其外观、片重差异、硬度、崩解时限、溶出度进行了检验，各项指标均符合规定。

本制剂工艺产品经加速试验（40°C，RH75％）6个月考察结果，外观性状、硬度、崩解时限、溶出度、含量、有关物质均符合规定。

与现行硫酸氢氯吡格雷片制剂工艺相比，本制剂工艺具有以下优点：

由于硫酸氢氯吡格雷遇水较粘，且在高湿环境下易降解，湿法制粒几乎不能进行。本发明选用特殊辅料水溶性羟丙基b－环糊精，将硫酸氢氯吡格雷进入其空穴中，环糊精的亲水集团与氯吡格雷的亲水性酯基结合后保护了酯基，使其免受水解，改善了主药性状，提高了主药稳定性；在溶出过程中，水的进入使氯吡格雷从空穴中游离出来，提高了溶出度。

本制剂工艺采用湿法喷雾制粒，整粒后物料可压性、流动性好，片子外观美观，片重差异小，提高了连续大规模生产的可靠性，工艺重现性好。

本制剂工艺提供的硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，工艺简单可行，重现性好，所得产品稳定性高，外观美观，可满足连续大生产要求。